数百万人携带APOE4，这是已知最强的阿尔茨海默病遗传风险因素，而新研究表明，这种基因变异可能在记忆问题变得明显之前就开始改变大脑活动。因为为什么要等到出现症状才早早开始损害呢？

格拉德斯通研究所的研究人员现在已经绘制出一条分子序列，这可能有助于解释这些早期效应。他们的发现还指出了一种可能逆转某些变化的方法——这在阿尔茨海默病研究领域是一点难得的好消息。

在一项使用小鼠模型的研究中，发表在《自然·衰老》杂志上，研究人员发现APOE4增加了名为Nell2的蛋白质的产生。较高的Nell2水平导致神经元变得更小且异常活跃。年轻时大脑过度活跃的小鼠后来出现了最严重的记忆问题。所以，年轻时大脑活动过多基本上是在为终生的认知衰退埋下伏笔。

研究团队随后减少了Nell2的产生。即使在携带APOE4的成年小鼠中，神经元也恢复到正常大小和放电行为。这一结果提高了未来针对Nell2的药物可能帮助携带APOE4且面临阿尔茨海默病风险升高的患者的可能性。这就像让脑细胞时光倒流，这很好。

“据我们所知，这是第一项直接研究APOE4在不同年龄对神经元功能影响的研究，”格拉德斯通研究所首席研究科学家、该研究资深作者Misha Zilberter博士说。“我们发现，在学习和记忆仍然正常的年轻小鼠中，大脑回路发生了根本性变化，重要的是，这些变化预测了老年时认知缺陷的发展。”所以，小鼠起初没问题，但它们的大脑已经在暗中算计它们了。

APOE4是APOE基因三种常见形式之一，但它与阿尔茨海默病风险的联系比其他形式强得多。大约四分之一的人携带APOE4，据估计，60%至75%的阿尔茨海默病患者携带该变异。所以，如果你有APOE4，你有很多同伴——不幸的是，这些同伴是阿尔茨海默病俱乐部的。

“这项研究是阿尔茨海默病研究领域的一大突破，”格拉德斯通神经疾病研究所副主任、该研究资深作者黄亚东医学博士说。“它打开了一扇门，让我们更好地理解APOE4如何在年轻时改变神经元功能以增加认知衰退风险，以及开发能够早期阻断APOE4有害影响的疗法。”因为，你知道，在阿尔茨海默病开始前预防它比事后试图修复要好得多。

早期研究已经发现，人类APOE4携带者在中年之前就有异常高的大脑活动迹象。这种早期过度活跃也与后来的认知衰退有关。尚不清楚的是APOE4如何产生这些细胞变化，以及它们为何可能导致后来的记忆问题。为了调查，研究人员研究了年轻小鼠的大脑活动记录，并检查了它们大脑中的单个神经元。携带APOE4的年轻小鼠在海马体的两个区域表现出过度的神经元活动，海马体是记忆的关键大脑区域。值得注意的是，在携带APOE4的人类中也发现这些海马体区域过度活跃。

“我们发现，年轻小鼠的过度活跃程度预测了它们晚年空间学习和记忆测试的表现有多差，”该论文第一作者、由Zilberter和黄共同指导的科学家Dennis Tabuena博士说。所以，年轻时最活跃的小鼠是老年时记忆测试不及格的那些。科学家们还将这些动物与携带APOE3（一种与较低风险相关的APOE基因版本）的小鼠进行了比较。