Milhões de pessoas carregam o APOE4, o fator de risco genético mais forte conhecido para a doença de Alzheimer, e uma nova pesquisa sugere que a variante do gene pode começar a alterar a atividade cerebral muito antes de os problemas de memória se tornarem perceptíveis. Por que esperar pelos sintomas quando se pode começar o dano cedo?

Pesquisadores do Gladstone Institutes agora mapearam uma sequência molecular que pode ajudar a explicar esses efeitos precoces. Suas descobertas também apontam para uma possível maneira de reverter algumas das mudanças - uma rara notícia boa no mundo da pesquisa do Alzheimer.

Em um estudo usando modelos de camundongos, publicado na Nature Aging, os pesquisadores descobriram que o APOE4 aumenta a produção de uma proteína chamada Nell2. Níveis mais altos de Nell2 fizeram com que os neurônios se tornassem menores e anormalmente ativos. Camundongos com a maior hiperatividade cerebral quando jovens desenvolveram mais tarde os problemas de memória mais graves. Então, cérebros jovens com atividade demais estão basicamente se preparando para uma vida de declínio cognitivo.

A equipe então reduziu a produção de Nell2. Mesmo em camundongos adultos portadores de APOE4, os neurônios retornaram ao seu tamanho normal e comportamento de disparo. O resultado levanta a possibilidade de que futuros medicamentos que visem Nell2 possam ajudar pessoas com APOE4 que enfrentam um risco elevado de doença de Alzheimer. É como voltar o relógio nas células cerebrais, o que é bom.

"Até onde sabemos, este é o primeiro estudo que examinou diretamente o que o APOE4 faz à função dos neurônios em diferentes idades", diz Misha Zilberter, PhD, cientista pesquisador principal do Gladstone e autor sênior do estudo. "Encontramos mudanças fundamentais nos circuitos cerebrais ocorrendo em camundongos jovens que ainda tinham aprendizado e memória normais e, importantemente, que essas mudanças previam o desenvolvimento de déficits cognitivos em idades mais avançadas." Então, os camundongos estavam bem no início, mas seus cérebros já estavam conspirando contra eles.

APOE4 é uma das três formas comuns do gene APOE, mas tem uma conexão muito mais forte com o risco de Alzheimer do que as outras. Cerca de uma em cada quatro pessoas carrega APOE4, e estima-se que a variante ocorra em 60 a 75 por cento das pessoas com Alzheimer. Então, se você tem APOE4, está em boa companhia - infelizmente, essa companhia é o clube do Alzheimer.

"Este estudo é um grande avanço para o campo da pesquisa do Alzheimer", diz Yadong Huang, MD, PhD, diretor associado do Gladstone Institute of Neurological Disease e autor sênior do estudo. "Ele abre a porta para uma melhor compreensão de como o APOE4 altera a função dos neurônios em idade jovem para aumentar o risco de declínio cognitivo, e para o desenvolvimento de terapias que possam bloquear os efeitos prejudiciais do APOE4 precocemente." Porque, você sabe, prevenir o Alzheimer antes que ele comece é muito melhor do que tentar consertá-lo depois.

Pesquisas anteriores já haviam encontrado sinais de atividade cerebral anormalmente alta em portadores humanos de APOE4 antes da meia-idade. Essa hiperatividade precoce também foi associada a declínio cognitivo posterior. O que permaneceu obscuro foi como o APOE4 produzia essas mudanças celulares e por que elas poderiam contribuir para problemas de memória mais tarde na vida. Para investigar, os pesquisadores estudaram gravações de atividade cerebral em camundongos jovens e examinaram neurônios individuais de seus cérebros. Camundongos jovens portadores de APOE4 mostraram atividade neuronal excessiva em duas áreas do hipocampo, uma região cerebral central para a memória. Notavelmente, essas mesmas regiões hipocampais também foram encontradas hiperativas em pessoas portadoras de APOE4.

"Descobrimos que a extensão da hiperatividade em camundongos jovens previa quão mal eles se saíam em testes de memória espacial e aprendizado mais tarde na vida", diz Dennis Tabuena, PhD, cientista coorientado por Zilberter e Huang, e primeiro autor do novo artigo. Então, os camundongos que eram mais hiperativos quando jovens eram os que reprovavam nos testes de memória na velhice. Os cientistas também compararam esses animais com camundongos portadores de APOE3, uma versão do gene APOE associada a um risco menor de