수백만 명의 사람들이 알츠하이머병의 가장 강력한 유전적 위험 인자로 알려진 APOE4를 보유하고 있으며, 새로운 연구에 따르면 이 유전자 변이가 기억력 문제가 눈에 띄기 훨씬 전에 뇌 활동을 변화시키기 시작할 수 있다고 합니다. 증상을 기다리는 대신 일찍 손상을 시작할 수 있는데 왜 기다리겠어요?

글래드스톤 연구소의 연구자들은 이제 이러한 초기 효과를 설명하는 데 도움이 될 수 있는 분자적 메커니즘을 규명했습니다. 그들의 발견은 또한 일부 변화를 되돌릴 수 있는 가능성을 제시합니다. 알츠하이머 연구 세계에서는 드문 좋은 소식입니다.

Nature Aging에 발표된 쥐 모델을 사용한 연구에서 연구자들은 APOE4가 Nell2라는 단백질의 생성을 증가시킨다는 것을 발견했습니다. Nell2 수치가 높을수록 뉴런이 더 작아지고 비정상적으로 활동적으로 변했습니다. 어렸을 때 뇌 과활동이 가장 심했던 쥐는 나중에 가장 심각한 기억력 문제를 겪었습니다. 따라서 과도한 활동을 하는 어린 뇌는 기본적으로 평생 인지 저하를 준비하는 셈입니다.

연구팀은 그런 다음 Nell2 생성을 줄였습니다. APOE4를 보유한 성체 쥐에서도 뉴런은 정상적인 크기와 발화 행동으로 돌아갔습니다. 이 결과는 Nell2를 표적으로 하는 미래의 약물이 알츠하이머병 위험이 높은 APOE4 보유자에게 도움이 될 수 있는 가능성을 제기합니다. 뇌 세포의 시계를 되돌리는 것과 같아서 좋습니다.

"우리가 아는 한, 이 연구는 APOE4가 다른 연령대의 뉴런 기능에 어떤 영향을 미치는지 직접 조사한 최초의 연구입니다"라고 글래드스톤의 수석 연구 과학자이자 이 연구의 선임 저자인 Misha Zilberter 박사는 말합니다. "우리는 정상적인 학습과 기억력을 가진 어린 쥐에서 뇌 회로의 근본적인 변화를 발견했으며, 중요한 것은 그러한 변화가 나이가 들면서 인지 결핍의 발달을 예측한다는 것입니다." 그래서 쥐들은 처음에는 괜찮았지만, 그들의 뇌는 이미 그들을 해칠 계획을 세우고 있었습니다.

APOE4는 APOE 유전자의 세 가지 일반적인 형태 중 하나이지만, 다른 형태보다 알츠하이머 위험과 훨씬 더 강한 연관성을 가지고 있습니다. 대략 4명 중 1명이 APOE4를 보유하고 있으며, 이 변이는 알츠하이머 환자의 60~75%에서 발생하는 것으로 추정됩니다. 따라서 APOE4를 보유하고 있다면 좋은 동료가 있는 것입니다. 불행히도 그 동료는 알츠하이머 클럽입니다.

"이 연구는 알츠하이머 연구 분야에 큰 돌파구입니다"라고 글래드스톤 신경질환 연구소의 부소장이자 이 연구의 선임 저자인 Yadong Huang 박사는 말합니다. "이 연구는 APOE4가 어떻게 어린 나이에 뉴런의 기능을 변화시켜 인지 저하의 위험을 증가시키는지 더 잘 이해하고, APOE4의 유해한 영향을 조기에 차단할 수 있는 치료법 개발의 문을 엽니다." 왜냐하면, 알츠하이머를 시작하기 전에 예방하는 것이 나중에 고치는 것보다 훨씬 낫기 때문입니다.

이전 연구에서는 이미 중년 이전에 인간 APOE4 보유자에서 비정상적으로 높은 뇌 활동의 징후를 발견했습니다. 이러한 초기 과활동은 또한 이후의 인지 저하와 연관되어 있습니다. APOE4가 어떻게 이러한 세포 변화를 일으키고 왜 나중에 기억력 문제에 기여할 수 있는지는 여전히 불분명했습니다. 이를 조사하기 위해 연구자들은 어린 쥐의 뇌 활동 기록을 연구하고 뇌에서 개별 뉴런을 조사했습니다. APOE4를 보유한 어린 쥐는 기억에 중요한 뇌 영역인 해마의 두 영역에서 과도한 신경 활동을 보였습니다. 특히, 이러한 해마 영역은 APOE4를 보유한 인간에서도 과활동이 발견되었습니다.

"우리는 어린 쥐의 과활동 정도가 나중에 공간 학습 및 기억 테스트에서 얼마나 나쁜 성과를 내는지 예측한다는 것을 발견했습니다"라고 Zilberter와 Huang이 공동 지도한 과학자이자 이 새 논문의 제1 저자인 Dennis Tabuena 박사는 말합니다. 따라서 어렸을 때 가장 과활동적이었던 쥐는 노년에 기억력 테스트에서 낙제한 쥐들이었습니다. 과학자들은 또한 이 동물들을 낮은 위험과 관련된 APOE 유전자 버전인 APOE3를 보유한 쥐와 비교했습니다.