Miljoenen mensen dragen APOE4, de sterkst bekende genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, en nieuw onderzoek suggereert dat deze genvariant de hersenactiviteit al kan veranderen ruim voordat geheugenproblemen merkbaar worden. Want waarom wachten op symptomen als je de schade vroeg kunt beginnen?
Onderzoekers van het Gladstone Institutes hebben nu een moleculaire sequentie in kaart gebracht die deze vroege effecten zou kunnen verklaren. Hun bevindingen wijzen ook op een mogelijke manier om sommige veranderingen ongedaan te maken - een zeldzaam stukje goed nieuws in de wereld van Alzheimeronderzoek.
In een studie met muismodellen, gepubliceerd in Nature Aging, ontdekten de onderzoekers dat APOE4 de productie van een eiwit genaamd Nell2 verhoogt. Hogere Nell2-niveaus zorgden ervoor dat neuronen kleiner en ongewoon actief werden. Muizen met de grootste hersenhyperactiviteit toen ze jong waren, ontwikkelden later de ernstigste geheugenproblemen. Dus, jonge hersenen met te veel activiteit zetten zichzelf eigenlijk op voor een leven van cognitieve achteruitgang.
Het team verminderde vervolgens de Nell2-productie. Zelfs bij volwassen muizen die APOE4 droegen, keerden neuronen terug naar hun normale grootte en vuurgedrag. Het resultaat roept de mogelijkheid op dat toekomstige medicijnen die zich op Nell2 richten, mensen met APOE4 die een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer hebben, zouden kunnen helpen. Het is alsof je de klok terugdraait voor hersencellen, wat aardig is.
"Voor zover wij weten is dit de eerste studie die direct heeft onderzocht wat APOE4 doet met de functie van neuronen op verschillende leeftijden," zegt Misha Zilberter, PhD, hoofdonderzoekswetenschapper bij Gladstone en senior auteur van de studie. "We vonden fundamentele veranderingen in hersencircuits bij jonge muizen die nog normaal leerden en geheugen hadden, en belangrijker, dat die veranderingen de ontwikkeling van cognitieve tekorten op oudere leeftijd voorspelden." Dus, de muizen waren in eerste instantie prima, maar hun hersenen waren al tegen hen aan het plotten.
APOE4 is een van de drie veelvoorkomende vormen van het APOE-gen, maar het heeft een veel sterkere connectie met Alzheimerrisico dan de andere. Ongeveer een op de vier mensen draagt APOE4, en het variant komt naar schatting voor bij 60 tot 75 procent van de mensen met Alzheimer. Dus, als je APOE4 hebt, ben je in goed gezelschap - helaas is dat gezelschap de Alzheimerclub.
"Deze studie is een grote doorbraak voor het veld van Alzheimeronderzoek," zegt Yadong Huang, MD, PhD, adjunct-directeur van het Gladstone Institute of Neurological Disease en senior auteur van de studie. "Het opent de deur naar een beter begrip van hoe APOE4 de functie van neuronen op jonge leeftijd verandert om het risico op cognitieve achteruitgang te vergroten, en naar de ontwikkeling van therapieën die de schadelijke effecten van APOE4 vroeg zouden kunnen blokkeren." Want, weet je, het voorkomen van Alzheimer voordat het begint is veel beter dan proberen het achteraf te repareren.
Eerder onderzoek had al tekenen gevonden van ongewoon hoge hersenactiviteit bij menselijke APOE4-dragers vóór de middelbare leeftijd. Die vroege hyperactiviteit is ook in verband gebracht met latere cognitieve achteruitgang. Wat onduidelijk bleef, was hoe APOE4 deze cellulaire veranderingen produceerde en waarom ze later in het leven zouden kunnen bijdragen aan geheugenproblemen. Om dit te onderzoeken, bestudeerden de onderzoekers opnames van hersenactiviteit bij jonge muizen en onderzochten ze individuele neuronen uit hun hersenen. Jonge muizen die APOE4 droegen, vertoonden overmatige neuronale activiteit in twee gebieden van de hippocampus, een hersengebied dat centraal staat voor geheugen. Opmerkelijk is dat dezelfde hippocampusgebieden ook hyperactief blijken te zijn bij mensen die APOE4 dragen.
"We ontdekten dat de mate van hyperactiviteit bij jonge muizen voorspelde hoe slecht ze later in het leven presteerden op ruimtelijke leer- en geheugentests," zegt Dennis Tabuena, PhD, een wetenschapper die mede werd begeleid door Zilberter en Huang, en eerste auteur van het nieuwe artikel. Dus, de muizen die als jongeren het meest hyperactief waren, waren degenen die op oudere leeftijd zakten voor geheugentests. De wetenschappers vergeleken deze dieren ook met muizen die APOE3 droegen, een versie van het APOE-gen dat geassocieerd wordt met een lager risico op