Miliony ludzi noszą APOE4, najsilniejszy znany genetyczny czynnik ryzyka choroby Alzheimera, a nowe badania sugerują, że wariant genu może zaczynać zmieniać aktywność mózgu na długo przed pojawieniem się problemów z pamięcią. Bo po co czekać na objawy, skoro można zacząć szkody wcześnie?

Naukowcy z Gladstone Institutes zmapowali teraz sekwencję molekularną, która może pomóc wyjaśnić te wczesne efekty. Ich odkrycia wskazują również na możliwy sposób odwrócenia niektórych zmian – rzadki promyk dobra w świecie badań nad Alzheimerem.

W badaniu na modelach mysich, opublikowanym w Nature Aging, naukowcy odkryli, że APOE4 zwiększa produkcję białka zwanego Nell2. Wyższe poziomy Nell2 powodowały, że neurony stawały się mniejsze i niezwykle aktywne. Myszy z największą nadpobudliwością mózgu, gdy były młode, później rozwijały najpoważniejsze problemy z pamięcią. Tak więc młode mózgi z nadmiarem aktywności zasadniczo przygotowują się na całe życie poznawczego upadku.

Zespół następnie zmniejszył produkcję Nell2. Nawet u dorosłych myszy noszących APOE4 neurony powróciły do normalnego rozmiaru i zachowania. Wynik ten rodzi możliwość, że przyszłe leki celujące w Nell2 mogłyby pomóc osobom z APOE4, które są narażone na podwyższone ryzyko choroby Alzheimera. To jak cofnięcie zegara w komórkach mózgowych, co jest miłe.

„O ile nam wiadomo, jest to pierwsze badanie, które bezpośrednio zbadało, co APOE4 robi z funkcją neuronów w różnym wieku” – mówi Misha Zilberter, PhD, główny pracownik naukowy w Gladstone i starszy autor badania. „Znaleźliśmy fundamentalne zmiany w obwodach mózgowych u młodych myszy, które wciąż miały normalne uczenie się i pamięć, a co ważne, te zmiany przewidywały rozwój deficytów poznawczych w starszym wieku”. Tak więc myszy były początkowo w porządku, ale ich mózgi już knuły przeciwko nim.

APOE4 jest jedną z trzech powszechnych form genu APOE, ale ma znacznie silniejszy związek z ryzykiem Alzheimera niż pozostałe. Około jedna na cztery osoby nosi APOE4, a wariant ten występuje szacunkowo u 60–75 procent osób z Alzheimerem. Więc jeśli masz APOE4, jesteś w dobrym towarzystwie – niestety, to towarzystwo to klub Alzheimera.

„To badanie to wielki przełom w dziedzinie badań nad Alzheimerem” – mówi Yadong Huang, MD, PhD, zastępca dyrektora Gladstone Institute of Neurological Disease i starszy autor badania. „Otwiera drzwi do lepszego zrozumienia, jak APOE4 zmienia funkcję neuronów w młodym wieku, zwiększając ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych, oraz do opracowania terapii, które mogłyby zablokować szkodliwe skutki APOE4 na wczesnym etapie”. Ponieważ, wiesz, zapobieganie Alzheimerowi zanim się zacznie, jest o wiele lepsze niż próba naprawy go po fakcie.

Wcześniejsze badania wykazały już oznaki niezwykle wysokiej aktywności mózgu u ludzkich nosicieli APOE4 przed wiekiem średnim. Ta wczesna nadpobudliwość była również związana z późniejszym pogorszeniem funkcji poznawczych. Pozostawało niejasne, jak APOE4 wywołuje te zmiany komórkowe i dlaczego mogą one przyczyniać się do problemów z pamięcią w późniejszym życiu. Aby to zbadać, naukowcy przeanalizowali zapisy aktywności mózgu u młodych myszy i zbadali pojedyncze neurony z ich mózgów. Młode myszy noszące APOE4 wykazywały nadmierną aktywność neuronalną w dwóch obszarach hipokampu, regionie mózgu kluczowym dla pamięci. Co istotne, te same obszary hipokampu zostały również uznane za nadpobudliwe u ludzi noszących APOE4.

„Odkryliśmy, że stopień nadpobudliwości u młodych myszy przewidywał, jak słabo wypadną one w testach pamięci przestrzennej i uczenia się w późniejszym życiu” – mówi Dennis Tabuena, PhD, naukowiec współprowadzony przez Zilberter i Huang, oraz pierwszy autor nowego artykułu. Tak więc myszy, które były najbardziej nadpobudliwe jako młode, były tymi, które oblały testy pamięci na starość. Naukowcy porównali również te zwierzęta z myszami noszącymi APOE3, wersję genu APOE związaną z niższym ryzykiem