Milioni di persone portano APOE4, il più forte fattore di rischio genetico noto per il morbo di Alzheimer, e una nuova ricerca suggerisce che la variante genica potrebbe iniziare ad alterare l'attività cerebrale molto prima che i problemi di memoria diventino evidenti. Perché aspettare i sintomi quando puoi iniziare il danno presto?

I ricercatori del Gladstone Institutes hanno ora mappato una sequenza molecolare che potrebbe aiutare a spiegare questi effetti precoci. Le loro scoperte indicano anche un possibile modo per invertire alcuni dei cambiamenti - una rara buona notizia nel mondo della ricerca sull'Alzheimer.

In uno studio che utilizza modelli murini, pubblicato su Nature Aging, i ricercatori hanno scoperto che APOE4 aumenta la produzione di una proteina chiamata Nell2. Livelli più alti di Nell2 hanno causato neuroni più piccoli e insolitamente attivi. I topi con la maggiore iperattività cerebrale quando erano giovani hanno sviluppato in seguito i problemi di memoria più gravi. Quindi, i cervelli giovani con troppa attività si stanno fondamentalmente preparando per un declino cognitivo per tutta la vita.

Il team ha poi ridotto la produzione di Nell2. Anche nei topi adulti portatori di APOE4, i neuroni sono tornati alle loro dimensioni e al loro comportamento di scarica normali. Il risultato solleva la possibilità che futuri farmaci mirati a Nell2 possano aiutare le persone con APOE4 che affrontano un rischio elevato di Alzheimer. È come riportare indietro l'orologio delle cellule cerebrali, il che è carino.

"Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio che ha esaminato direttamente cosa fa APOE4 alla funzione dei neuroni a diverse età", afferma Misha Zilberter, PhD, scienziato principale del Gladstone e autore senior dello studio. "Abbiamo trovato cambiamenti fondamentali nei circuiti cerebrali che si verificano nei topi giovani che avevano ancora un normale apprendimento e memoria, e, cosa importante, che quei cambiamenti prevedevano lo sviluppo di deficit cognitivi in età avanzata". Quindi, i topi stavano bene all'inizio, ma i loro cervelli stavano già complottando contro di loro.

APOE4 è una delle tre forme comuni del gene APOE, ma ha una connessione molto più forte con il rischio di Alzheimer rispetto alle altre. Circa una persona su quattro porta APOE4, e si stima che la variante sia presente nel 60-75% delle persone con Alzheimer. Quindi, se hai APOE4, sei in buona compagnia - sfortunatamente, quella compagnia è il club dell'Alzheimer.

"Questo studio è una grande svolta per il campo della ricerca sull'Alzheimer", afferma Yadong Huang, MD, PhD, direttore associato del Gladstone Institute of Neurological Disease e autore senior dello studio. "Apre la porta a una migliore comprensione di come APOE4 altera la funzione dei neuroni in giovane età per aumentare il rischio di declino cognitivo, e allo sviluppo di terapie che potrebbero bloccare gli effetti dannosi di APOE4 precocemente". Perché, sai, prevenire l'Alzheimer prima che inizi è molto meglio che cercare di ripararlo dopo il fatto.

Ricerche precedenti avevano già trovato segni di attività cerebrale insolitamente alta nei portatori umani di APOE4 prima della mezza età. Quella iperattività precoce è stata anche associata a un successivo declino cognitivo. Ciò che rimaneva poco chiaro era come APOE4 producesse questi cambiamenti cellulari e perché potessero contribuire a problemi di memoria più tardi nella vita. Per indagare, i ricercatori hanno studiato registrazioni dell'attività cerebrale in topi giovani ed esaminato singoli neuroni dai loro cervelli. I topi giovani portatori di APOE4 mostravano un'eccessiva attività neuronale in due aree dell'ippocampo, una regione cerebrale centrale per la memoria. In particolare, quelle stesse regioni ippocampali sono risultate iperattive anche nelle persone portatrici di APOE4.

"Abbiamo scoperto che l'entità dell'iperattività nei topi giovani prevedeva quanto male si comportassero nei test di apprendimento spaziale e memoria più tardi nella vita", afferma Dennis Tabuena, PhD, scienziato co-supervisionato da Zilberter e Huang, e primo autore del nuovo articolo. Quindi, i topi che erano più iperattivi da giovani erano quelli che fallivano i test di memoria in vecchiaia. Gli scienziati hanno anche confrontato questi animali con topi portatori di APOE3, una versione del gene APOE associata a un rischio più basso di