Des millions de personnes sont porteuses de l'APOE4, le facteur de risque génétique le plus fort connu pour la maladie d'Alzheimer, et de nouvelles recherches suggèrent que cette variante génétique pourrait commencer à modifier l'activité cérébrale bien avant que les problèmes de mémoire ne deviennent perceptibles. Parce que pourquoi attendre les symptômes quand on peut commencer les dégâts tôt ?

Des chercheurs du Gladstone Institutes ont maintenant cartographié une séquence moléculaire qui pourrait aider à expliquer ces effets précoces. Leurs découvertes indiquent également une voie possible pour inverser certains de ces changements - une rare bonne nouvelle dans le monde de la recherche sur Alzheimer.

Dans une étude utilisant des modèles de souris, publiée dans Nature Aging, les chercheurs ont constaté que l'APOE4 augmente la production d'une protéine appelée Nell2. Des niveaux plus élevés de Nell2 ont entraîné une diminution de la taille des neurones et une activité inhabituelle. Les souris présentant la plus grande hyperactivité cérébrale lorsqu'elles étaient jeunes ont ensuite développé les problèmes de mémoire les plus graves. Donc, les jeunes cerveaux avec trop d'activité se préparent essentiellement à une vie de déclin cognitif.

L'équipe a ensuite réduit la production de Nell2. Même chez les souris adultes porteuses de l'APOE4, les neurones sont revenus à leur taille et à leur comportement de décharge normaux. Ce résultat soulève la possibilité que de futurs médicaments ciblant Nell2 puissent aider les personnes porteuses de l'APOE4 qui présentent un risque élevé de maladie d'Alzheimer. C'est comme remonter le temps sur les cellules du cerveau, ce qui est sympa.

"À notre connaissance, c'est la première étude qui a directement examiné ce que l'APOE4 fait à la fonction des neurones à différents âges", déclare Misha Zilberter, PhD, chercheur scientifique principal au Gladstone et auteur principal de l'étude. "Nous avons trouvé des changements fondamentaux dans les circuits cérébraux chez les jeunes souris qui avaient encore un apprentissage et une mémoire normaux, et surtout, que ces changements prédisaient le développement de déficits cognitifs à des âges plus avancés." Donc, les souris allaient bien au début, mais leur cerveau complotait déjà contre elles.

L'APOE4 est l'une des trois formes courantes du gène APOE, mais il a une connexion beaucoup plus forte avec le risque d'Alzheimer que les autres. Environ une personne sur quatre est porteuse de l'APOE4, et on estime que la variante est présente chez 60 à 75 % des personnes atteintes d'Alzheimer. Donc, si vous avez l'APOE4, vous êtes en bonne compagnie - malheureusement, cette compagnie est le club Alzheimer.

"Cette étude est une grande percée pour le domaine de la recherche sur Alzheimer", déclare Yadong Huang, MD, PhD, directeur associé du Gladstone Institute of Neurological Disease et auteur principal de l'étude. "Elle ouvre la porte à une meilleure compréhension de la façon dont l'APOE4 modifie la fonction des neurones à un jeune âge pour augmenter le risque de déclin cognitif, et au développement de thérapies qui pourraient bloquer les effets néfastes de l'APOE4 tôt." Parce que, vous savez, prévenir Alzheimer avant qu'il ne commence est bien mieux que d'essayer de le réparer après coup.

Des recherches antérieures avaient déjà trouvé des signes d'activité cérébrale anormalement élevée chez les porteurs humains de l'APOE4 avant l'âge mûr. Cette hyperactivité précoce a également été associée à un déclin cognitif ultérieur. Ce qui restait flou, c'était comment l'APOE4 produisait ces changements cellulaires et pourquoi ils pourraient contribuer à des problèmes de mémoire plus tard dans la vie. Pour enquêter, les chercheurs ont étudié des enregistrements de l'activité cérébrale chez de jeunes souris et examiné des neurones individuels de leur cerveau. Les jeunes souris porteuses de l'APOE4 ont montré une activité neuronale excessive dans deux zones de l'hippocampe, une région cérébrale centrale pour la mémoire. Notamment, ces mêmes régions de l'hippocampe se sont également révélées hyperactives chez les personnes porteuses de l'APOE4.

"Nous avons constaté que l'étendue de l'hyperactivité chez les jeunes souris prédisait la faiblesse de leurs performances aux tests de mémoire spatiale et d'apprentissage plus tard dans la vie", déclare Dennis Tabuena, PhD, scientifique co-encadré par Zilberter et Huang, et premier auteur du nouvel article. Donc, les souris les plus hyperactives en tant que jeunes étaient celles qui échouaient aux tests de mémoire à un âge avancé. Les scientifiques ont également comparé ces animaux avec des souris porteuses de l'APOE3, une version du gène APOE associée à un risque plus faible de