يحمل الملايين من الناس جين APOE4، وهو أقوى عامل خطر جيني معروف للإصابة بمرض الزهايمر، وتشير أبحاث جديدة إلى أن هذا المتغير الجيني قد يبدأ في تغيير نشاط الدماغ قبل وقت طويل من ملاحظة مشاكل الذاكرة. لأنه لماذا ننتظر الأعراض بينما يمكننا البدء في الضرر مبكرًا؟

قام باحثون في معاهد غلادستون الآن برسم تسلسل جزيئي يمكن أن يساعد في تفسير هذه التأثيرات المبكرة. كما تشير نتائجهم إلى طريقة محتملة لعكس بعض التغييرات - وهي أخبار جيدة نادرة في عالم أبحاث الزهايمر.

في دراسة استخدمت نماذج فئران، نُشرت في مجلة Nature Aging، وجد الباحثون أن APOE4 يزيد من إنتاج بروتين يسمى Nell2. تسببت مستويات Nell2 الأعلى في جعل الخلايا العصبية أصغر حجمًا ونشطة بشكل غير عادي. الفئران التي لديها أعلى فرط نشاط في الدماغ عندما كانت صغيرة طورت لاحقًا مشاكل الذاكرة الأكثر شدة. لذا، فإن الأدمغة الشابة التي تعاني من الكثير من النشاط تعمل بشكل أساسي على إعداد نفسها لانحدار إدراكي مدى الحياة.

ثم خفض الفريق إنتاج Nell2. حتى في الفئران البالغة التي تحمل APOE4، عادت الخلايا العصبية إلى حجمها الطبيعي وسلوكها في إطلاق النار. تثير النتيجة احتمال أن الأدوية المستقبلية التي تستهدف Nell2 يمكن أن تساعد الأشخاص الذين يحملون APOE4 والذين يواجهون خطرًا متزايدًا للإصابة بمرض الزهايمر. إنه مثل إعادة عقارب الساعة إلى الوراء على الخلايا العصبية، وهو أمر لطيف.

"على حد علمنا، هذه هي أول دراسة تفحص مباشرة ما يفعله APOE4 بوظيفة الخلايا العصبية في مختلف الأعمار،" يقول ميشا زيلبرتر، دكتوراه، كبير علماء الأبحاث في غلادستون ومؤلف كبير للدراسة. "وجدنا تغييرات أساسية في دوائر الدماغ تحدث في الفئران الصغيرة التي لا تزال لديها تعلم وذاكرة طبيعيان، والأهم من ذلك، أن تلك التغييرات تنبأت بتطور العجز الإدراكي في الأعمار الأكبر." لذا، كانت الفئران بخير في البداية، لكن أدمغتها كانت تتآمر ضدها بالفعل.

APOE4 هو واحد من ثلاثة أشكال شائعة لجين APOE، لكن له ارتباط أقوى بكثير بخطر الزهايمر من الأشكال الأخرى. ما يقرب من واحد من كل أربعة أشخاص يحمل APOE4، ويقدر أن المتغير يحدث في 60 إلى 75 في المئة من الأشخاص المصابين بالزهايمر. لذا، إذا كنت تحمل APOE4، فأنت في صحبة جيدة - لسوء الحظ، تلك الصحبة هي نادي الزهايمر.

"هذه الدراسة اختراق كبير لمجال أبحاث الزهايمر،" يقول يادونغ هوانغ، دكتوراه في الطب، مدير مشارك لمعهد غلادستون للأمراض العصبية ومؤلف كبير للدراسة. "إنها تفتح الباب لفهم أفضل لكيفية تغيير APOE4 لوظيفة الخلايا العصبية في سن مبكرة لزيادة خطر التدهور المعرفي، وتطوير علاجات يمكن أن تمنع الآثار الضارة لـ APOE4 في وقت مبكر." لأنه، كما تعلم، منع الزهايمر قبل أن يبدأ أفضل بكثير من محاولة إصلاحه بعد فوات الأوان.

كانت الأبحاث السابقة قد وجدت بالفعل علامات على نشاط دماغي مرتفع بشكل غير عادي لدى حاملي APOE4 من البشر قبل منتصف العمر. وقد ارتبط هذا النشاط المبكر أيضًا بالتدهور المعرفي اللاحق. ما بقي غير واضح هو كيف أنتج APOE4 هذه التغييرات الخلوية ولماذا قد تساهم في مشاكل الذاكرة في وقت لاحق من الحياة. للتحقيق، درس الباحثون تسجيلات لنشاط الدماغ في الفئران الصغيرة وفحصوا الخلايا العصبية الفردية من أدمغتها. أظهرت الفئران الصغيرة التي تحمل APOE4 نشاطًا عصبيًا مفرطًا في منطقتين من الحُصين، وهي منطقة دماغية مركزية للذاكرة. ومن الجدير بالذكر أن تلك المناطق نفسها من الحُصين وُجد أيضًا أنها مفرطة النشاط لدى الأشخاص الذين يحملون APOE4.

"وجدنا أن مدى فرط النشاط في الفئران الصغيرة تنبأ بمدى ضعف أدائهم في اختبارات التعلم المكاني والذاكرة في وقت لاحق من الحياة،" يقول دينيس تابوينا، دكتوراه، عالم شارك في الإشراف عليه زيلبرتر وهوانغ، ومؤلف أول للورقة الجديدة. لذا، فإن الفئران التي كانت الأكثر فرطًا في النشاط عندما كانت صغيرة كانت هي التي رسبت في اختبارات الذاكرة في سن الشيخوخة. كما قارن العلماء هذه الحيوانات بالفئران التي تحمل APOE3، وهي نسخة من جين APOE مرتبطة بانخفاض خطر الإصابة بالزهايمر.