Miljontals människor bär på APOE4, den starkaste kända genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom, och ny forskning tyder på att genvarianten kan börja förändra hjärnaktiviteten långt innan minnesproblem blir märkbara. För varför vänta på symtom när man kan börja skada tidigt?

Forskare vid Gladstone Institutes har nu kartlagt en molekylär sekvens som kan hjälpa till att förklara dessa tidiga effekter. Deras fynd pekar också på ett möjligt sätt att vända en del av förändringarna – en sällsynt god nyhet i Alzheimers forskningsvärld.

I en studie med musmodeller, publicerad i Nature Aging, fann forskarna att APOE4 ökar produktionen av ett protein som kallas Nell2. Högre Nell2-nivåer fick neuroner att bli mindre och ovanligt aktiva. Möss med störst hjärnhyperaktivitet när de var unga utvecklade senare de allvarligaste minnesproblemen. Så unga hjärnor med för mycket aktivitet sätter i princip upp sig själva för en livstid av kognitiv nedgång.

Teamet minskade sedan Nell2-produktionen. Även hos vuxna möss som bar på APOE4 återgick neuronerna till sin normala storlek och avfyringsbeteende. Resultatet väcker möjligheten att framtida läkemedel som riktar sig mot Nell2 kan hjälpa människor med APOE4 som löper förhöjd risk för Alzheimers sjukdom. Det är som att vrida tillbaka klockan på hjärnceller, vilket är trevligt.

”Såvitt vi vet är detta den första studien som direkt undersökt vad APOE4 gör med neuronernas funktion vid olika åldrar”, säger Misha Zilberter, PhD, huvudforskare vid Gladstone och en av studiens seniora författare. ”Vi fann grundläggande förändringar i hjärnkretsar hos unga möss som fortfarande hade normal inlärning och minne, och viktigt nog, att dessa förändringar förutsade utvecklingen av kognitiva brister vid äldre åldrar.” Så mössen var bra från början, men deras hjärnor konspirerade redan mot dem.

APOE4 är en av tre vanliga former av APOE-genen, men den har ett mycket starkare samband med Alzheimers risk än de andra. Ungefär en av fyra personer bär på APOE4, och varianten uppskattas förekomma hos 60 till 75 procent av personer med Alzheimers. Så om du har APOE4 är du i gott sällskap – tyvärr är det sällskapet Alzheimersklubben.

”Denna studie är ett stort genombrott för Alzheimers forskningsfält”, säger Yadong Huang, MD, PhD, biträdande direktör för Gladstone Institute of Neurological Disease och en av studiens seniora författare. ”Den öppnar dörren till en bättre förståelse av hur APOE4 förändrar neuronernas funktion i ung ålder för att öka risken för kognitiv nedgång, och till utveckling av terapier som kan blockera de skadliga effekterna av APOE4 tidigt.” För, du vet, att förebygga Alzheimers innan det börjar är mycket bättre än att försöka fixa det i efterhand.

Tidigare forskning hade redan funnit tecken på ovanligt hög hjärnaktivitet hos mänskliga APOE4-bärare före medelåldern. Den tidiga hyperaktiviteten har också associerats med senare kognitiv nedgång. Vad som förblev oklart var hur APOE4 producerade dessa cellulära förändringar och varför de kunde bidra till minnesproblem senare i livet. För att undersöka detta studerade forskarna inspelningar av hjärnaktivitet hos unga möss och undersökte enskilda neuroner från deras hjärnor. Unga möss som bar på APOE4 visade överdriven neuronal aktivitet i två områden av hippocampus, en hjärnregion som är central för minnet. Noterbart är att samma hippocampusregioner också har visat sig vara hyperaktiva hos människor som bär på APOE4.

”Vi fann att graden av hyperaktivitet hos unga möss förutsade hur dåligt de presterade på rumsliga inlärnings- och minnestester senare i livet”, säger Dennis Tabuena, PhD, en forskare som handleds av Zilberter och Huang, och försteförfattare till den nya studien. Så mössen som var mest hyperaktiva som unga var de som underkändes på minnestesterna i hög ålder. Forskarna jämförde också dessa djur med möss som bar på APOE3, en version av APOE-genen som associeras med lägre risk för