Миллионы людей являются носителями APOE4, самого сильного известного генетического фактора риска болезни Альцгеймера, и новое исследование предполагает, что этот вариант гена может начать изменять активность мозга задолго до того, как проблемы с памятью станут заметными. Потому что зачем ждать симптомов, если можно начать повреждение заранее?

Исследователи из Института Гладстона теперь составили молекулярную последовательность, которая может помочь объяснить эти ранние эффекты. Их выводы также указывают на возможный способ обратить вспять некоторые изменения - редкая частица хороших новостей в мире исследований болезни Альцгеймера.

В исследовании на мышиных моделях, опубликованном в Nature Aging, исследователи обнаружили, что APOE4 увеличивает выработку белка под названием Nell2. Более высокие уровни Nell2 приводили к тому, что нейроны становились меньше и необычно активными. У мышей с наибольшей гиперактивностью мозга в молодом возрасте позже развивались самые серьезные проблемы с памятью. Итак, молодые мозги со слишком высокой активностью в основном готовят себя к пожизненному снижению когнитивных способностей.

Затем команда снизила выработку Nell2. Даже у взрослых мышей, несущих APOE4, нейроны вернулись к нормальному размеру и поведению при возбуждении. Результат поднимает возможность того, что будущие лекарства, нацеленные на Nell2, могут помочь людям с APOE4, которые сталкиваются с повышенным риском болезни Альцгеймера. Это как повернуть время вспять для клеток мозга, что приятно.

"Насколько нам известно, это первое исследование, которое напрямую изучило, что APOE4 делает с функцией нейронов в разном возрасте", - говорит Миша Зилбертер, доктор философии, главный научный сотрудник Института Гладстона и старший автор исследования. "Мы обнаружили фундаментальные изменения в мозговых цепях, происходящие у молодых мышей, у которых все еще были нормальные обучение и память, и, что важно, эти изменения предсказывали развитие когнитивных дефицитов в старшем возрасте". Итак, мыши сначала были в порядке, но их мозги уже строили против них козни.

APOE4 - одна из трех распространенных форм гена APOE, но она имеет гораздо более сильную связь с риском болезни Альцгеймера, чем другие. Примерно каждый четвертый человек является носителем APOE4, и по оценкам, этот вариант встречается у 60-75% людей с болезнью Альцгеймера. Так что, если у вас есть APOE4, вы в хорошей компании - к сожалению, эта компания - клуб Альцгеймера.

"Это исследование - большой прорыв в области исследований болезни Альцгеймера", - говорит Ядонг Хуанг, доктор медицины, заместитель директора Института неврологических заболеваний Гладстона и старший автор исследования. "Оно открывает дверь к лучшему пониманию того, как APOE4 изменяет функцию нейронов в молодом возрасте, увеличивая риск когнитивного снижения, и к разработке терапий, которые могли бы блокировать вредные эффекты APOE4 на ранней стадии". Потому что, знаете ли, предотвратить болезнь Альцгеймера до ее начала гораздо лучше, чем пытаться исправить ее после факта.

Ранее исследования уже находили признаки необычно высокой активности мозга у носителей APOE4 до среднего возраста. Эта ранняя гиперактивность также была связана с последующим снижением когнитивных способностей. Оставалось неясным, как APOE4 вызывает эти клеточные изменения и почему они могут способствовать проблемам с памятью в более позднем возрасте. Чтобы выяснить это, исследователи изучили записи мозговой активности у молодых мышей и исследовали отдельные нейроны из их мозга. Молодые мыши, несущие APOE4, показали чрезмерную нейрональную активность в двух областях гиппокампа, области мозга, центральной для памяти. Примечательно, что те же области гиппокампа также были обнаружены гиперактивными у людей, несущих APOE4.

"Мы обнаружили, что степень гиперактивности у молодых мышей предсказывала, насколько плохо они выполняли тесты на пространственное обучение и память в более позднем возрасте", - говорит Деннис Табуэна, доктор философии, ученый, совместно руководимый Зилбертером и Хуангом, и первый автор новой статьи. Итак, мыши, которые были наиболее гиперактивными в молодости, были теми, кто провалил тесты на память в старости. Ученые также сравнили этих животных с мышами, несущими APOE3, версию гена APOE, связанную с более низким риском