Millones de personas portan APOE4, el factor de riesgo genético más fuerte conocido para la enfermedad de Alzheimer, y una nueva investigación sugiere que la variante genética puede comenzar a alterar la actividad cerebral mucho antes de que los problemas de memoria se vuelvan notorios. Porque, ¿para qué esperar a los síntomas cuando puedes empezar el daño temprano?

Investigadores del Instituto Gladstone han mapeado ahora una secuencia molecular que podría ayudar a explicar estos efectos tempranos. Sus hallazgos también apuntan a una posible forma de revertir algunos de los cambios: una rara noticia buena en el mundo de la investigación del Alzheimer.

En un estudio con modelos de ratón, publicado en Nature Aging, los investigadores encontraron que APOE4 aumenta la producción de una proteína llamada Nell2. Los niveles más altos de Nell2 causaron que las neuronas se volvieran más pequeñas y anormalmente activas. Los ratones con la mayor hiperactividad cerebral cuando eran jóvenes desarrollaron más tarde los problemas de memoria más severos. Así que, los cerebros jóvenes con demasiada actividad están básicamente preparándose para una vida de deterioro cognitivo.

El equipo luego redujo la producción de Nell2. Incluso en ratones adultos portadores de APOE4, las neuronas volvieron a su tamaño y comportamiento de disparo normales. El resultado plantea la posibilidad de que futuros fármacos dirigidos a Nell2 puedan ayudar a personas con APOE4 que enfrentan un riesgo elevado de enfermedad de Alzheimer. Es como retroceder el reloj en las células cerebrales, lo cual es agradable.

"Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que ha examinado directamente lo que APOE4 hace a la función de las neuronas a diferentes edades", dice Misha Zilberter, PhD, científico principal de investigación del Gladstone y autor principal del estudio. "Encontramos cambios fundamentales en los circuitos cerebrales que ocurren en ratones jóvenes que aún tenían aprendizaje y memoria normales, y lo importante es que esos cambios predijeron el desarrollo de déficits cognitivos en edades mayores". Así que, los ratones estaban bien al principio, pero sus cerebros ya estaban conspirando contra ellos.

APOE4 es una de las tres formas comunes del gen APOE, pero tiene una conexión mucho más fuerte con el riesgo de Alzheimer que las otras. Aproximadamente una de cada cuatro personas porta APOE4, y se estima que la variante ocurre en el 60 al 75 por ciento de las personas con Alzheimer. Así que, si tienes APOE4, estás en buena compañía, desafortunadamente, esa compañía es el club del Alzheimer.

"Este estudio es un gran avance para el campo de la investigación del Alzheimer", dice Yadong Huang, MD, PhD, director asociado del Instituto Gladstone de Enfermedad Neurológica y autor principal del estudio. "Abre la puerta a una mejor comprensión de cómo APOE4 altera la función de las neuronas a una edad temprana para aumentar el riesgo de deterioro cognitivo, y al desarrollo de terapias que podrían bloquear los efectos perjudiciales de APOE4 temprano". Porque, ya sabes, prevenir el Alzheimer antes de que comience es mucho mejor que tratar de arreglarlo después.

Investigaciones anteriores ya habían encontrado signos de actividad cerebral anormalmente alta en portadores humanos de APOE4 antes de la mediana edad. Esa hiperactividad temprana también se ha asociado con deterioro cognitivo posterior. Lo que no estaba claro era cómo APOE4 producía estos cambios celulares y por qué podrían contribuir a problemas de memoria más adelante en la vida. Para investigar, los investigadores estudiaron registros de actividad cerebral en ratones jóvenes y examinaron neuronas individuales de sus cerebros. Los ratones jóvenes portadores de APOE4 mostraron actividad neuronal excesiva en dos áreas del hipocampo, una región cerebral central para la memoria. Notablemente, esas mismas regiones del hipocampo también se han encontrado hiperactivas en personas portadoras de APOE4.

"Encontramos que el grado de hiperactividad en ratones jóvenes predijo cuán mal se desempeñaron en pruebas de memoria espacial y aprendizaje más adelante en la vida", dice Dennis Tabuena, PhD, científico co-mentorado por Zilberter y Huang, y primer autor del nuevo artículo. Así que, los ratones que eran más hiperactivos de jóvenes fueron los que suspendieron las pruebas de memoria en la vejez. Los científicos también compararon estos animales con ratones portadores de APOE3, una versión del gen APOE asociada con un menor riesgo de