何百万人もの人々が、アルツハイマー病の最も強い遺伝的リスク因子として知られるAPOE4を保有している。そして、新しい研究によると、この遺伝子変異は、記憶障害が目立つようになるずっと前から脳の活動を変化させ始める可能性があるという。症状が出るのを待つなんて、損傷を早く始められるのに、なぜ待つ必要がある？

グラッドストーン研究所の研究者たちは、これらの初期の影響を説明するのに役立つ分子配列を解明した。彼らの発見は、いくつかの変化を逆転させる可能性のある方法も示している。これは、アルツハイマー病研究の世界では珍しい、ちょっとした良い知らせだ。

マウスモデルを用いた研究（Nature Aging誌に掲載）で、研究者らはAPOE4がNell2と呼ばれるタンパク質の産生を増加させることを発見した。Nell2レベルが高いと、ニューロンは小さくなり、異常に活動的になった。若い頃に脳の過活動が最も顕著だったマウスは、後に最も深刻な記憶障害を発症した。つまり、過活動の若い脳は、基本的に生涯にわたる認知機能低下の準備をしているのだ。

その後、チームはNell2の産生を減少させた。APOE4を保有する成体マウスでも、ニューロンは正常なサイズと発火挙動に戻った。この結果は、将来Nell2を標的とする薬剤が、APOE4を保有しアルツハイマー病のリスクが高い人々を助ける可能性があることを示唆している。まるで脳細胞の時計を戻すようなものだ。素晴らしい。

「私たちの知る限り、これはAPOE4が異なる年齢のニューロンの機能に何をするかを直接調べた最初の研究です」と、グラッドストーン研究所の主任研究員であり、この研究の上級著者であるMisha Zilberter博士は言う。「私たちは、正常な学習と記憶をまだ持っている若いマウスで、脳回路の根本的な変化を発見しました。そして重要なことに、それらの変化が高齢期の認知障害の発症を予測することがわかりました。」つまり、マウスは最初は正常だったが、彼らの脳はすでに彼らに対して陰謀を企てていたのだ。

APOE4はAPOE遺伝子の3つの一般的な形態の1つであるが、他の形態よりもアルツハイマー病リスクとの関連がはるかに強い。およそ4人に1人がAPOE4を保有しており、この変異はアルツハイマー病患者の60〜75％に存在すると推定されている。つまり、APOE4を持っているなら、あなたは良い仲間にいる。残念ながら、その仲間はアルツハイマー病クラブだ。

「この研究は、アルツハイマー病研究の分野における大きな進歩です」と、グラッドストーン神経疾患研究所の副所長であり、この研究の上級著者であるYadong Huang医学博士は言う。「これは、APOE4が若年期にニューロンの機能をどのように変化させて認知機能低下のリスクを高めるのかをより深く理解し、APOE4の有害な影響を早期にブロックできる治療法の開発への扉を開くものです。」なぜなら、アルツハイマー病を発症する前に予防する方が、発症後に修正しようとするよりはるかに良いからだ。

以前の研究では、中年期前のヒトAPOE4保因者において異常に高い脳活動の兆候がすでに見つかっていた。この初期の過活動は、後の認知機能低下とも関連している。不明な点は、APOE4がどのようにしてこれらの細胞変化を引き起こし、なぜそれが後の記憶障害に寄与するのかということだった。調査のため、研究者らは若いマウスの脳活動の記録を調べ、脳から個々のニューロンを調べた。APOE4を保有する若いマウスは、記憶に中心的な脳領域である海馬の2つの領域で過剰な神経活動を示した。注目すべきことに、これらの同じ海馬領域は、APOE4を保有するヒトでも過活動であることが判明している。

「若いマウスの過活動の程度が、後の空間学習および記憶テストでの成績の悪さを予測することがわかりました」と、ZilberterとHuangが共同指導する科学者で、この新しい論文の筆頭著者であるDennis Tabuena博士は言う。つまり、若い頃に最も過活動だったマウスは、老年期の記憶テストで不合格だったのだ。科学者らはまた、これらの動物を、APOE遺伝子のバージョンでリスクが低いとされるAPOE3を保有するマウスと比較した。