Milioane de oameni poartă APOE4, cel mai puternic factor de risc genetic cunoscut pentru boala Alzheimer, iar noi cercetări sugerează că varianta genetică poate începe să modifice activitatea creierului cu mult înainte ca problemele de memorie să devină vizibile. Pentru că de ce să aștepți simptomele când poți începe deteriorarea devreme?

Cercetătorii de la Institutele Gladstone au cartografiat acum o secvență moleculară care ar putea ajuta la explicarea acestor efecte timpurii. Descoperirile lor indică, de asemenea, o posibilă modalitate de a inversa unele dintre schimbări - o veste rară bună în lumea cercetării Alzheimer.

Într-un studiu care folosește modele de șoareci, publicat în Nature Aging, cercetătorii au descoperit că APOE4 crește producția unei proteine numite Nell2. Nivelurile mai ridicate de Nell2 au determinat ca neuronii să devină mai mici și neobișnuit de activi. Șoarecii cu cea mai mare hiperactivitate cerebrală când erau tineri au dezvoltat ulterior cele mai severe probleme de memorie. Deci, creierele tinere cu prea multă activitate se pregătesc practic pentru o viață de declin cognitiv.

Echipa a redus apoi producția de Nell2. Chiar și la șoarecii adulți care poartă APOE4, neuronii au revenit la dimensiunea și comportamentul lor normal de declanșare. Rezultatul ridică posibilitatea ca viitoarele medicamente care vizează Nell2 să poată ajuta persoanele cu APOE4 care se confruntă cu un risc crescut de boala Alzheimer. Este ca și cum ai da timpul înapoi la celulele creierului, ceea ce este drăguț.

„Din câte știm, acesta este primul studiu care a examinat direct ce face APOE4 asupra funcției neuronilor la diferite vârste”, spune Misha Zilberter, PhD, cercetător principal la Gladstone și autor principal al studiului. „Am găsit modificări fundamentale în circuitele creierului la șoarecii tineri care aveau încă învățare și memorie normale și, important, că acele modificări au prezis dezvoltarea deficitelor cognitive la vârste mai înaintate.” Deci, șoarecii erau bine la început, dar creierele lor complotau deja împotriva lor.

APOE4 este una dintre cele trei forme comune ale genei APOE, dar are o legătură mult mai puternică cu riscul de Alzheimer decât celelalte. Aproximativ una din patru persoane poartă APOE4, iar varianta este estimată să apară la 60 până la 75% dintre persoanele cu Alzheimer. Deci, dacă ai APOE4, ești în companie bună - din păcate, acea companie este clubul Alzheimer.

„Acest studiu este o mare descoperire pentru domeniul cercetării Alzheimer”, spune Yadong Huang, MD, PhD, director asociat al Institutului Gladstone pentru Boli Neurologice și autor principal al studiului. „Deschide ușa către o mai bună înțelegere a modului în care APOE4 modifică funcția neuronilor la o vârstă fragedă pentru a crește riscul de declin cognitiv și către dezvoltarea de terapii care ar putea bloca efectele dăunătoare ale APOE4 devreme.” Pentru că, știi, prevenirea Alzheimerului înainte de a începe este mult mai bună decât încercarea de a-l repara după aceea.

Cercetările anterioare au găsit deja semne de activitate cerebrală neobișnuit de ridicată la purtătorii umani de APOE4 înainte de vârsta mijlocie. Acea hiperactivitate timpurie a fost, de asemenea, asociată cu declinul cognitiv ulterior. Ceea ce a rămas neclar a fost modul în care APOE4 produce aceste modificări celulare și de ce ar putea contribui la probleme de memorie mai târziu în viață. Pentru a investiga, cercetătorii au studiat înregistrări ale activității creierului la șoareci tineri și au examinat neuroni individuali din creierele lor. Șoarecii tineri care poartă APOE4 au arătat activitate neuronală excesivă în două zone ale hipocampului, o regiune a creierului centrală pentru memorie. În mod notabil, aceleași regiuni hipocampale au fost găsite și hiperactive la oamenii care poartă APOE4.

„Am descoperit că amploarea hiperactivității la șoarecii tineri a prezis cât de prost s-au descurcat la testele de învățare spațială și memorie mai târziu în viață”, spune Dennis Tabuena, PhD, un om de știință co-îndrumat de Zilberter și Huang și primul autor al noii lucrări. Deci, șoarecii care au fost cei mai hiperactivi în tinerețe au fost cei care au picat testele de memorie la bătrânețe. Oamenii de știință au comparat, de asemenea, aceste animale cu șoareci care poartă APOE3, o versiune a genei APOE asociată cu un risc mai scăzut de