Alzheimers Risikogen APOE4 beginnt früh, Gehirnzellen zu schrumpfen – natürlich tut es das

Millionen von Menschen tragen APOE4, den stärksten bekannten genetischen Risikofaktor für Alzheimer. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass diese Genvariante die Gehirnaktivität bereits verändern könnte, lange bevor Gedächtnisprobleme bemerkbar werden. Warum auf Symptome warten, wenn man den Schaden früh beginnen lassen kann?

Forscher am Gladstone Institutes haben nun eine molekulare Sequenz kartiert, die diese frühen Effekte erklären könnte. Ihre Ergebnisse weisen auch auf einen möglichen Weg hin, einige der Veränderungen rückgängig zu machen – eine seltene gute Nachricht in der Alzheimer-Forschung.

In einer Studie mit Mausmodellen, veröffentlicht in Nature Aging, fanden die Forscher heraus, dass APOE4 die Produktion eines Proteins namens Nell2 erhöht. Höhere Nell2-Spiegel führten dazu, dass Neuronen kleiner und ungewöhnlich aktiv wurden. Mäuse mit der größten Gehirnhyperaktivität in jungen Jahren entwickelten später die schwersten Gedächtnisprobleme. Junge Gehirne mit zu viel Aktivität bereiten sich also im Grunde auf ein Leben mit kognitivem Abbau vor.

Das Team reduzierte dann die Nell2-Produktion. Selbst bei erwachsenen Mäusen, die APOE4 trugen, kehrten die Neuronen zu ihrer normalen Größe und ihrem normalen Feuerverhalten zurück. Das Ergebnis wirft die Möglichkeit auf, dass zukünftige Medikamente, die auf Nell2 abzielen, Menschen mit APOE4 helfen könnten, die ein erhöhtes Alzheimer-Risiko haben. Es ist, als würde man die Uhr der Gehirnzellen zurückdrehen, was nett ist.

„Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die direkt untersucht hat, was APOE4 mit der Funktion von Neuronen in verschiedenen Altersstufen macht“, sagt Misha Zilberter, PhD, leitender Forschungswissenschaftler bei Gladstone und leitender Autor der Studie. „Wir fanden grundlegende Veränderungen in den Gehirnschaltkreisen junger Mäuse, die noch normales Lernen und Gedächtnis hatten, und wichtig ist, dass diese Veränderungen die Entwicklung kognitiver Defizite im höheren Alter vorhersagten.“ Die Mäuse waren also zunächst in Ordnung, aber ihre Gehirne planten bereits gegen sie.

APOE4 ist eine von drei häufigen Formen des APOE-Gens, hat aber einen viel stärkeren Zusammenhang mit dem Alzheimer-Risiko als die anderen. Etwa jeder vierte Mensch trägt APOE4, und die Variante wird bei 60 bis 75 Prozent der Menschen mit Alzheimer geschätzt. Wenn Sie also APOE4 haben, sind Sie in guter Gesellschaft – leider ist diese Gesellschaft der Alzheimer-Club.

„Diese Studie ist ein großer Durchbruch für das Feld der Alzheimer-Forschung“, sagt Yadong Huang, MD, PhD, stellvertretender Direktor des Gladstone Institute of Neurological Disease und leitender Autor der Studie. „Sie öffnet die Tür zu einem besseren Verständnis, wie APOE4 die Funktion von Neuronen in jungen Jahren verändert, um das Risiko für kognitiven Abbau zu erhöhen, und zur Entwicklung von Therapien, die die schädlichen Auswirkungen von APOE4 frühzeitig blockieren könnten.“ Denn, wissen Sie, Alzheimer zu verhindern, bevor es beginnt, ist viel besser, als es zu reparieren, nachdem es passiert ist.

Frühere Forschung hatte bereits Anzeichen für ungewöhnlich hohe Gehirnaktivität bei menschlichen APOE4-Trägern vor dem mittleren Alter gefunden. Diese frühe Hyperaktivität wurde auch mit späterem kognitivem Abbau in Verbindung gebracht. Unklar blieb, wie APOE4 diese zellulären Veränderungen hervorruft und warum sie später zu Gedächtnisproblemen beitragen könnten. Um dies zu untersuchen, analysierten die Forscher Aufzeichnungen der Gehirnaktivität junger Mäuse und untersuchten einzelne Neuronen aus ihren Gehirnen. Junge Mäuse mit APOE4 zeigten übermäßige neuronale Aktivität in zwei Bereichen des Hippocampus, einer Gehirnregion, die für das Gedächtnis zentral ist. Bemerkenswerterweise wurden genau diese Hippocampusregionen auch bei Menschen mit APOE4 als hyperaktiv befunden.

„Wir fanden heraus, dass das Ausmaß der Hyperaktivität bei jungen Mäusen vorhersagte, wie schlecht sie später bei räumlichen Lern- und Gedächtnistests abschnitten“, sagt Dennis Tabuena, PhD, ein Wissenschaftler, der von Zilberter und Huang gemeinsam betreut wird und Erstautor der neuen Arbeit. Die Mäuse, die als Jungtiere am hyperaktivsten waren, waren also diejenigen, die im Alter die Gedächtnistests nicht bestanden. Die Wissenschaftler verglichen diese Tiere auch mit Mäusen, die APOE3 trugen, einer Version des APOE-Gens, die mit einem geringeren Risiko verbunden ist.