Badanie opublikowane w Oncotarget ujawniło obiecujące nowe podejście do walki z rakiem trzustki, prowadzone przez Kweku Ofosu-Asante i Nazariusa S. Lamango z Florida A&M University. Gruczolakorak przewodowy trzustki jest notorycznie śmiertelny, głównie z powodu mutacji KRAS, które pomagają guzom rozwijać się i opierać leczeniu. Podczas gdy niektóre terapie celują w konkretne mutacje KRAS, wielu pacjentów pozostaje bez opcji. Wkraczają PCAI (poliizoprenylowane amidy cysteinylowe), związki eksperymentalne zaprojektowane do mieszania w nieprawidłową sygnalizację KRAS. W testach na komórkach raka trzustki z mutacjami KRAS, dwa PCAI wykazały silne działanie przeciwnowotworowe, a wiodący związek NSL-YHJ-2-27 wyróżniał się.

Przy stężeniu zaledwie 1 µM, NSL-YHJ-2-27 blokował ponad 90% migracji komórek rakowych – odkrycie, które sugeruje, że może pomóc w hamowaniu przerzutów. Związki obniżały również poziom monomerycznych białek G, zmieniały aktywność genów związanych z nowotworami i niszczyły cytoszkielet aktynowy, pozostawiając komórki rakowe zaokrąglone i nieruchome. Ale prawdziwy zwrot akcji? Zamiast wyłączać szlaki MAPK i PI3K/AKT, które normalnie napędzają wzrost raka, PCAI nadmiernie je aktywowały, przeciążając komórki, aż uległy samozniszczeniu przez apoptozę. Traktowane komórki wykazywały zwiększone stężenie reaktywnych form tlenu, aktywowane kaspazy i wyższe poziomy proapoptotycznego białka BAX.

Analizy transkryptomiczne ujawniły zmiany w ekspresji genów: geny supresorowe nowotworów wzrosły, podczas gdy geny promujące raka ucichły. W modelach 3D sferoidów nowotworowych – bliższych prawdziwym guzom – PCAI powodowały rozpad sferoidów, zmniejszały inwazyjność i zwiększały apoptozę. Naukowcy podkreślają, że PCAI mogą celować w wiele mutacji KRAS, nie tylko jedną, potencjalnie pokonując ograniczenia obecnych terapii. „Jedną z klas takich obiecujących środków są PCAI, które zostały zaprojektowane do celowania w onkogenne białka G w sposób różniący się od leków celujących w KRASG12C” – zauważają. Badanie wspiera dalsze badania nad PCAI w leczeniu raka trzustki i innych nowotworów napędzanych przez KRAS.