Une étude publiée dans Oncotarget a dévoilé une nouvelle approche prometteuse pour lutter contre le cancer du pancréas, menée par Kweku Ofosu-Asante et Nazarius S. Lamango de l'Université A&M de Floride. L'adénocarcinome canalaire pancréatique est notoirement mortel, principalement en raison des mutations KRAS qui aident les tumeurs à prospérer et à résister au traitement. Alors que certaines thérapies ciblent des mutations KRAS spécifiques, de nombreux patients se retrouvent sans options. Entrez les PCAI (inhibiteurs de cystéinyle polyisoprénylés), des composés expérimentaux conçus pour perturber la signalisation anormale de KRAS. Lors de tests sur des cellules de cancer du pancréas avec mutations KRAS, deux PCAI ont montré de puissants effets anticancéreux, le composé principal NSL-YHJ-2-27 se démarquant.

À seulement 1 µM, le NSL-YHJ-2-27 a bloqué plus de 90 % de la migration des cellules cancéreuses – une découverte qui suggère qu'il pourrait aider à freiner les métastases. Les composés ont également réduit les niveaux de protéines G monomériques, modifié l'activité des gènes liés aux tumeurs et détruit le cytosquelette d'actine, laissant les cellules cancéreuses arrondies et immobiles. Mais la vraie surprise ? Au lieu d'arrêter les voies MAPK et PI3K/AKT qui normalement stimulent la croissance du cancer, les PCAI les ont hyperactivées, surchargeant les cellules jusqu'à ce qu'elles s'autodétruisent par apoptose. Les cellules traitées ont montré une augmentation des espèces réactives de l'oxygène, des caspases activées et des niveaux plus élevés de la protéine pro-apoptotique BAX.

Les analyses transcriptomiques ont révélé des changements dans l'expression des gènes : les gènes suppresseurs de tumeurs ont augmenté tandis que ceux favorisant le cancer se sont tus. Dans des modèles de sphéroïdes tumoraux 3D – plus proches des vraies tumeurs – les PCAI ont provoqué l'éclatement des sphéroïdes, réduit l'invasion et augmenté l'apoptose. Les chercheurs soulignent que les PCAI peuvent cibler plusieurs mutations KRAS, pas une seule, surmontant potentiellement les limites des traitements actuels. « Une classe de ces agents prometteurs est les PCAI, conçus pour cibler les protéines G oncogènes d'une manière différente des médicaments ciblant KRASG12C », notent-ils. L'étude soutient la poursuite des recherches sur les PCAI pour le cancer du pancréas et d'autres cancers liés à KRAS.