Un estudio publicado en Oncotarget ha revelado un nuevo enfoque prometedor para combatir el cáncer de páncreas, liderado por Kweku Ofosu-Asante y Nazarius S. Lamango de la Universidad Agrícola y Mecánica de Florida. El adenocarcinoma ductal pancreático es notoriamente letal, en gran parte debido a mutaciones de KRAS que ayudan a los tumores a prosperar y resistir el tratamiento. Mientras que algunas terapias se dirigen a mutaciones específicas de KRAS, muchos pacientes se quedan sin opciones. Entran los PCAI (inhibidores de amidas cisteinílicas polipreniladas), compuestos experimentales diseñados para alterar la señalización anormal de KRAS. En pruebas con células de cáncer de páncreas con mutaciones de KRAS, dos PCAI mostraron fuertes efectos anticancerígenos, destacando el compuesto principal NSL-YHJ-2-27.

Con solo 1 µM, NSL-YHJ-2-27 bloqueó más del 90% de la migración de células cancerosas, un hallazgo que sugiere que podría ayudar a frenar la metástasis. Los compuestos también redujeron los niveles de proteínas G monoméricas, alteraron la actividad génica relacionada con tumores y destrozaron el citoesqueleto de actina, dejando las células cancerosas redondeadas e inmóviles. ¿Pero el verdadero giro? En lugar de apagar las vías MAPK y PI3K/AKT que normalmente impulsan el crecimiento del cáncer, los PCAI las hiperactivaron, sobrecargando las células hasta que se autodestruyeron mediante apoptosis. Las células tratadas mostraron un aumento de especies reactivas de oxígeno, caspasas activadas y niveles más altos de la proteína proapoptótica BAX.

Los análisis transcriptómicos revelaron cambios en la expresión génica: los genes supresores de tumores se activaron mientras que los promotores de cáncer se silenciaron. En modelos de esferoides tumorales 3D, más cercanos a tumores reales, los PCAI causaron la desintegración de los esferoides, redujeron la invasión y aumentaron la apoptosis. Los investigadores enfatizan que los PCAI pueden dirigirse a múltiples mutaciones de KRAS, no solo a una, superando potencialmente las limitaciones de los tratamientos actuales. "Una clase de tales agentes prometedores son los PCAI, que fueron diseñados para atacar proteínas G oncogénicas de una manera diferente a los fármacos dirigidos a KRASG12C", señalan. El estudio respalda la investigación adicional de PCAI para el cáncer de páncreas y otros cánceres impulsados por KRAS.