Oncotarget에 발표된 연구는 플로리다 A&M 대학의 Kweku Ofosu-Asante와 Nazarius S. Lamango가 이끄는 췌장암 치료의 유망한 새로운 접근법을 공개했습니다. 췌관 선암종은 주로 KRAS 돌연변이로 인해 종양이 번성하고 치료에 저항하는 것으로 악명 높습니다. 일부 치료법은 특정 KRAS 돌연변이를 표적으로 하지만, 많은 환자들은 선택지가 없습니다. 여기 PCAIs(폴리이소프레닐화 시스테이닐 아미드 억제제)가 등장합니다. 이는 비정상적인 KRAS 신호를 교란하도록 설계된 실험적 화합물입니다. KRAS 돌연변이가 있는 췌장암 세포에 대한 테스트에서 두 가지 PCAI가 강력한 항암 효과를 보였으며, 선두 화합물인 NSL-YHJ-2-27이 두드러졌습니다.

단 1 µM에서 NSL-YHJ-2-27은 암세포 이동의 90% 이상을 차단했습니다. 이는 전이를 억제하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 이 화합물은 또한 단량체 G-단백질 수준을 낮추고, 종양 관련 유전자 활동을 변경했으며, 액틴 세포골격을 파괴하여 암세포를 둥글고 움직이지 못하게 만들었습니다. 하지만 진짜 반전은? 일반적으로 암 성장을 촉진하는 MAPK 및 PI3K/AKT 경로를 차단하는 대신, PCAI는 이를 과활성화하여 세포가 과부하되어 세포자멸사를 통해 자멸하도록 만들었습니다. 처리된 세포는 활성산소 종 증가, 카스파아제 활성화, 그리고 세포자멸사 촉진 단백질 BAX의 증가를 보였습니다.

전사체 분석은 유전자 발현의 변화를 드러냈습니다: 종양 억제 유전자는 증가하고 암 촉진 유전자는 감소했습니다. 실제 종양에 더 가까운 3D 종양 구형체 모델에서 PCAI는 구형체를 분해하고, 침습을 줄이며, 세포자멸사를 촉진했습니다. 연구자들은 PCAI가 하나가 아닌 여러 KRAS 돌연변이를 표적으로 할 수 있어 현재 치료법의 한계를 극복할 가능성이 있다고 강조합니다. "이러한 유망한 약제의 한 부류는 KRASG12C 표적 약물과는 다른 방식으로 발암성 G-단백질을 표적으로 설계된 PCAI입니다"라고 그들은 언급합니다. 이 연구는 췌장암 및 기타 KRAS 구동 암에 대한 PCAI의 추가 연구를 지지합니다.