Oncotarget'te yayımlanan bir çalışma, Florida A&M Üniversitesi'nden Kweku Ofosu-Asante ve Nazarius S. Lamango liderliğinde pankreas kanseriyle savaşmak için umut verici yeni bir yaklaşım ortaya koydu. Pankreatik duktal adenokarsinom, büyük ölçüde tümörlerin büyümesine ve tedaviye direnç göstermesine yardımcı olan KRAS mutasyonları nedeniyle son derece ölümcüldür. Bazı tedaviler belirli KRAS mutasyonlarını hedef alırken, birçok hasta seçeneksiz kalıyor. Sahneye PCAI'ler (poliizoprenillenmiş sisteinil amid inhibitörleri) giriyor: anormal KRAS sinyalleşmesini bozmak için tasarlanmış deneysel bileşikler. KRAS mutasyonlarına sahip pankreas kanseri hücreleri üzerinde yapılan testlerde, iki PCAI güçlü antikanser etkiler gösterdi ve öncü bileşik NSL-YHJ-2-27 öne çıktı.

Sadece 1 µM'de NSL-YHJ-2-27, kanser hücresi göçünün %90'ından fazlasını bloke etti; bu bulgu, metastazı engellemeye yardımcı olabileceğini düşündürüyor. Bileşikler ayrıca monomerik G-protein seviyelerini düşürdü, tümörle bağlantılı gen aktivitesini değiştirdi ve aktin iskeletini paramparça ederek kanser hücrelerini yuvarlak ve hareketsiz bıraktı. Ama asıl sürpriz? Normalde kanser büyümesini yönlendiren MAPK ve PI3K/AKT yollarını kapatmak yerine, PCAI'ler onları aşırı aktive ederek hücreleri apoptoz yoluyla kendi kendini yok edene kadar aşırı yükledi. Tedavi edilen hücreler artmış reaktif oksijen türleri, aktive olmuş kaspazlar ve pro-apoptotik protein BAX'ın daha yüksek seviyelerini gösterdi.

Transkriptomik analizler gen ifadesinde değişimler ortaya çıkardı: tümör baskılayıcı genler hızlanırken kanser teşvik ediciler sessizleşti. Gerçek tümörlere daha yakın olan 3D tümör sferoid modellerinde, PCAI'ler sferoidlerin dağılmasına neden oldu, invazyonu azalttı ve apoptozu artırdı. Araştırmacılar, PCAI'lerin yalnızca birini değil, birden fazla KRAS mutasyonunu hedef alabileceğini ve potansiyel olarak mevcut tedavilerin sınırlamalarının üstesinden gelebileceğini vurguluyor. "Bu tür umut verici ajanlardan biri, KRASG12C hedefli ilaçlardan farklı bir şekilde onkojenik G-proteinlerini hedeflemek üzere tasarlanan PCAI'lerdir," diye belirtiyorlar. Çalışma, pankreas ve diğer KRAS kaynaklı kanserler için PCAI'ler üzerinde daha fazla araştırma yapılmasını destekliyor.