Исследование, опубликованное в Oncotarget, представило многообещающий новый подход к борьбе с раком поджелудочной железы, возглавляемое Квеку Офосу-Асанте и Назариусом С. Ламанго из Университета Флориды A&M. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы печально известна своей летальностью, во многом из-за мутаций KRAS, которые помогают опухолям процветать и сопротивляться лечению. В то время как некоторые методы терапии нацелены на конкретные мутации KRAS, многие пациенты остаются без вариантов. Встречайте PCAIs (ингибиторы полиизопренилированных цистеиниламидов) — экспериментальные соединения, предназначенные для того, чтобы вмешиваться в аномальную сигнализацию KRAS. В тестах на клетках рака поджелудочной железы с мутациями KRAS два PCAI показали сильные противораковые эффекты, при этом ведущее соединение NSL-YHJ-2-27 выделялось.

Всего при 1 мкМ NSL-YHJ-2-27 блокировал более 90% миграции раковых клеток — результат, который предполагает, что он может помочь сдержать метастазирование. Соединения также снижали уровни мономерных G-белков, изменяли активность генов, связанных с опухолью, и разрушали актиновый цитоскелет, оставляя раковые клетки округлыми и неподвижными. Но настоящий поворот? Вместо того чтобы отключать пути MAPK и PI3K/AKT, которые обычно управляют ростом рака, PCAI их гиперактивировали, перегружая клетки до тех пор, пока они не самоуничтожались через апоптоз. Обработанные клетки показали повышенный уровень активных форм кислорода, активированные каспазы и более высокие уровни проапоптотического белка BAX.

Транскриптомный анализ выявил изменения в экспрессии генов: гены-супрессоры опухолей активировались, в то время как рак-промотирующие замолкали. В 3D-моделях опухолевых сфероидов — более близких к реальным опухолям — PCAI вызывали распад сфероидов, снижали инвазию и усиливали апоптоз. Исследователи подчеркивают, что PCAI могут нацеливаться на несколько мутаций KRAS, а не только на одну, потенциально преодолевая ограничения текущих методов лечения. «Одним из классов таких многообещающих агентов являются PCAI, которые были разработаны для нацеливания на онкогенные G-белки способом, отличным от лекарств, нацеленных на KRASG12C», — отмечают они. Исследование поддерживает дальнейшее изучение PCAI для рака поджелудочной железы и других KRAS-зависимых раков.