Eine in Oncotarget veröffentlichte Studie hat einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Bekämpfung von Bauchspeicheldrüsenkrebs vorgestellt, geleitet von Kweku Ofosu-Asante und Nazarius S. Lamango von der Florida A&M University. Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse ist berüchtigt tödlich, vor allem aufgrund von KRAS-Mutationen, die Tumoren gedeihen lassen und resistent gegen Behandlungen machen. Während einige Therapien auf bestimmte KRAS-Mutationen abzielen, bleiben viele Patienten ohne Optionen. Hier kommen PCAIs (polyisoprenylierte Cysteinylamid-Inhibitoren) ins Spiel, experimentelle Verbindungen, die darauf ausgelegt sind, die abnormale KRAS-Signalgebung zu stören. In Tests an Bauchspeicheldrüsenkrebszellen mit KRAS-Mutationen zeigten zwei PCAIs starke Antikrebswirkungen, wobei die Leitverbindung NSL-YHJ-2-27 herausstach.

Bei nur 1 µM blockierte NSL-YHJ-2-27 über 90 % der Krebszellmigration – ein Befund, der darauf hindeutet, dass es Metastasen eindämmen könnte. Die Verbindungen senkten auch die Spiegel monomerer G-Proteine, veränderten die tumorbedingte Genaktivität und zerstörten das Aktin-Zytoskelett, sodass die Krebszellen abgerundet und unbeweglich wurden. Aber die eigentliche Wendung? Anstatt die MAPK- und PI3K/AKT-Signalwege, die normalerweise das Krebswachstum antreiben, abzuschalten, hyperaktivierten PCAIs sie und überlasteten die Zellen, bis sie durch Apoptose selbstzerstörten. Behandelte Zellen zeigten erhöhte reaktive Sauerstoffspezies, aktivierte Caspasen und höhere Spiegel des pro-apoptotischen Proteins BAX.

Transkriptomanalysen ergaben Verschiebungen in der Genexpression: Tumorsuppressorgene wurden hochgefahren, während krebsfördernde Gene heruntergefahren wurden. In 3D-Tumorsphäroidmodellen – die echten Tumoren näher kommen – führten PCAIs dazu, dass Sphäroide auseinanderbrachen, die Invasion verringerten und die Apoptose verstärkten. Die Forscher betonen, dass PCAIs mehrere KRAS-Mutationen angreifen können, nicht nur eine, und damit möglicherweise die Grenzen aktueller Behandlungen überwinden. „Eine Klasse solcher vielversprechender Wirkstoffe sind die PCAIs, die entwickelt wurden, um onkogene G-Proteine auf eine Weise anzugreifen, die sich von den KRASG12C-zielenden Medikamenten unterscheidet“, merken sie an. Die Studie unterstützt weitere Forschung zu PCAIs für Bauchspeicheldrüsenkrebs und andere KRAS-getriebene Krebsarten.