《Oncotarget》上发表的一项研究揭示了一种对抗胰腺癌的新方法，由佛罗里达农工大学的Kweku Ofosu-Asante和Nazarius S. Lamango领导。胰腺导管腺癌以其致命性著称，很大程度上归因于KRAS突变，这些突变帮助肿瘤生长并抵抗治疗。虽然一些疗法针对特定的KRAS突变，但许多患者仍然没有选择。这时，PCAIs（多异戊二烯化半胱氨酰胺抑制剂）登场了，这些实验性化合物旨在扰乱异常的KRAS信号。在带有KRAS突变的胰腺癌细胞测试中，两种PCAIs显示出强大的抗癌效果，其中领先化合物NSL-YHJ-2-27尤为突出。

仅1 µM的NSL-YHJ-2-27就阻断了超过90%的癌细胞迁移——这一发现表明它可能有助于抑制转移。这些化合物还降低了单体G蛋白的水平，改变了与肿瘤相关的基因活性，并破坏了肌动蛋白细胞骨架，使癌细胞变得圆润且无法移动。但真正的转折点在于：PCAIs并没有关闭通常驱动癌症生长的MAPK和PI3K/AKT通路，而是过度激活了它们，使细胞超负荷运转，最终通过凋亡自毁。处理过的细胞显示出活性氧增加、半胱天冬酶激活以及促凋亡蛋白BAX水平升高。

转录组分析揭示了基因表达的变化：肿瘤抑制基因上调，而促癌基因下调。在更接近真实肿瘤的3D肿瘤球体模型中，PCAIs导致球体解体、减少侵袭并促进凋亡。研究人员强调，PCAIs可以针对多种KRAS突变，而不仅仅是单一突变，可能克服当前治疗的限制。“这类有前景的药物之一是PCAIs，它们被设计用于以不同于KRASG12C靶向药物的方式靶向致癌G蛋白，”他们指出。该研究支持进一步研究PCAIs用于胰腺癌和其他KRAS驱动的癌症。