Oncotargetに掲載された研究で、フロリダA&M大学のKweku Ofosu-Asante氏とNazarius S. Lamango氏が率いる、膵臓がんとの戦いにおける有望な新アプローチが明らかになった。膵管腺がんは悪名高い致死性を持ち、その主な原因はKRAS変異で、腫瘍の増殖を促進し治療への耐性を助長する。一部の治療法は特定のKRAS変異を標的とするが、多くの患者には選択肢が残されていない。そこに登場するのがPCAI（ポリイソプレニル化システイニルアミド阻害剤）で、異常なKRASシグナル伝達をかく乱するために設計された実験的化合物だ。KRAS変異を持つ膵臓がん細胞での試験では、2つのPCAIが強力な抗がん効果を示し、リード化合物のNSL-YHJ-2-27が際立った。

わずか1 µMで、NSL-YHJ-2-27はがん細胞の移動を90%以上阻止した。これは転移を抑制する可能性を示唆している。また、これらの化合物は単量体Gタンパク質のレベルを低下させ、腫瘍関連遺伝子の活性を変化させ、アクチン細胞骨格を破壊し、がん細胞を丸く動けなくした。しかし、本当のひねりはここからだ：通常がんの増殖を促進するMAPK経路とPI3K/AKT経路を停止させる代わりに、PCAIはそれらを過剰活性化し、細胞を過負荷にしてアポトーシスで自滅させた。処理された細胞では、活性酸素種の増加、カスパーゼの活性化、およびアポトーシス促進タンパク質BAXのレベルの上昇が見られた。

トランスクリプトーム解析により、遺伝子発現の変化が明らかになった：腫瘍抑制遺伝子が活性化され、がん促進遺伝子が沈静化した。実際の腫瘍に近い3D腫瘍スフェロイドモデルでは、PCAIはスフェロイドを分解させ、浸潤を減少させ、アポトーシスを促進した。研究者らは、PCAIが単一の変異だけでなく複数のKRAS変異を標的にできるため、現在の治療法の限界を克服する可能性があると強調している。「そのような有望な薬剤の1つのクラスがPCAIであり、KRASG12C標的薬とは異なる方法で発がん性Gタンパク質を標的にするように設計されました」と彼らは述べている。この研究は、膵臓がんや他のKRAS駆動がんに対するPCAIのさらなる研究を支持している。