Een studie gepubliceerd in Oncotarget heeft een veelbelovende nieuwe aanpak onthuld in de strijd tegen alvleesklierkanker, geleid door Kweku Ofosu-Asante en Nazarius S. Lamango van Florida A&M University. Pancreasductaal adenocarcinoom is berucht dodelijk, grotendeels door KRAS-mutaties die tumoren helpen gedijen en resistent zijn tegen behandeling. Terwijl sommige therapieën zich richten op specifieke KRAS-mutaties, blijven veel patiënten zonder opties. Maak kennis met PCAI's (polyisoprenylated cysteinyl amide inhibitors), experimentele verbindingen die zijn ontworpen om de abnormale KRAS-signalering te verstoren. In tests op alvleesklierkankercellen met KRAS-mutaties vertoonden twee PCAI's sterke antikankereffecten, waarbij de hoofdverbinding NSL-YHJ-2-27 eruit sprong.

Bij slechts 1 µM blokkeerde NSL-YHJ-2-27 meer dan 90% van de migratie van kankercellen - een bevinding die suggereert dat het uitzaaiingen kan helpen beteugelen. De verbindingen verlaagden ook de niveaus van monomere G-eiwitten, veranderden tumor-gerelateerde genactiviteit en vernietigden het actine-cytoskelet, waardoor kankercellen rond en onbeweeglijk achterbleven. Maar de echte twist? In plaats van de MAPK- en PI3K/AKT-routes die normaal kankergroei aandrijven uit te schakelen, hyperactiveerden PCAI's ze, waardoor de cellen overbelast raakten tot ze zichzelf vernietigden via apoptose. Behandelde cellen vertoonden verhoogde reactieve zuurstofsoorten, geactiveerde caspases en hogere niveaus van het pro-apoptotische eiwit BAX.

Transcriptoomanalyses onthulden verschuivingen in genexpressie: tumoronderdrukkende genen schakelden op terwijl kankerbevorderende genen tot rust kwamen. In 3D-tumorbolmodellen - dichter bij echte tumoren - zorgden PCAI's ervoor dat bollen uit elkaar vielen, invasie verminderde en apoptose toenam. De onderzoekers benadrukken dat PCAI's meerdere KRAS-mutaties kunnen aanpakken, niet slechts één, waardoor mogelijk de beperkingen van huidige behandelingen worden overwonnen. "Een klasse van dergelijke veelbelovende middelen zijn de PCAI's die zijn ontworpen om oncogene G-eiwitten aan te pakken op een manier die verschilt van de KRASG12C-gerichte medicijnen," merken ze op. De studie ondersteunt verder onderzoek naar PCAI's voor alvleesklierkanker en andere KRAS-gedreven kankers.