En studie publicerad i Oncotarget har avslöjat en lovande ny metod för att bekämpa bukspottkörtelcancer, ledd av Kweku Ofosu-Asante och Nazarius S. Lamango från Florida A&M University. Bukspottkörtelcancer (pankreatisk duktalt adenokarcinom) är notoriskt dödligt, till stor del på grund av KRAS-mutationer som hjälper tumörer att frodas och motstå behandling. Medan vissa terapier riktar in sig på specifika KRAS-mutationer, står många patienter utan alternativ. Här kommer PCAIs (polyisoprenylerade cysteinylamidhämmare), experimentella föreningar utformade för att störa onormal KRAS-signalering. I tester på bukspottkörtelcancerceller med KRAS-mutationer visade två PCAIs starka anticancer-effekter, med den ledande föreningen NSL-YHJ-2-27 som utmärkte sig.

Vid bara 1 µM blockerade NSL-YHJ-2-27 över 90% av cancercellernas migration – ett fynd som tyder på att det kan hjälpa till att hämma metastasering. Föreningarna sänkte också nivåerna av monomeriska G-proteiner, ändrade tumörrelaterad genaktivitet och förstörde aktincytoskelettet, vilket lämnade cancercellerna runda och orörliga. Men den verkliga twisten? Istället för att stänga av MAPK- och PI3K/AKT-vägarna som normalt driver cancertillväxt, hyperaktiverade PCAIs dem, överbelastade cellerna tills de självförstördes via apoptos. Behandlade celler visade ökade reaktiva syreradikaler, aktiverade kaspaser och högre nivåer av det pro-apoptotiska proteinet BAX.

Transkriptomiska analyser avslöjade förändringar i genuttryck: tumörsuppressorgener ökade medan cancerfrämjande gener tystnade. I 3D-tumörsfäroidmodeller – närmare verkliga tumörer – fick PCAIs sfäroiderna att brytas isär, minskade invasion och ökade apoptos. Forskarna betonar att PCAIs kan rikta in sig på flera KRAS-mutationer, inte bara en, vilket potentiellt övervinner begränsningarna hos nuvarande behandlingar. ”En klass av sådana lovande medel är PCAIs som designades för att rikta in sig på onkogena G-proteiner på ett sätt som skiljer sig från KRASG12C-riktade läkemedel,” noterar de. Studien stöder vidare forskning om PCAIs för bukspottkörtelcancer och andra KRAS-drivna cancerformer.