När Ludivine Verboogen och Romain Alderweireldts tredje barn föddes i Belgien i slutet av 2015, förundrades de över hans långa fingrar och drömde om en framtida pianist. Men snart började Ludivine oroa sig: hennes sons muskler verkade svaga, och tre gånger i veckan fysioterapi hjälpte inte. ”Många läkare sa att han mådde bra, att inget var fel på honom”, mindes Romain. Ludivine envisades, och strax före hans första födelsedag fick de veta den förödande sanningen: deras son hade neonatalt Marfans syndrom, en genetisk bindvävssjukdom som vanligtvis dödar vid 16 månaders ålder. Romain lade sig på golvet på sitt kontor, överväldigad. Hans chef hittade honom där och uppmuntrade honom att resa sig upp och börja arbeta på en lösning.

Romain och Ludivine upptäckte snart en artikel som beskrev 13 vuxna som, trots att de bar på flera eller dominanta genetiska mutationer som normalt orsakar allvarlig barndomssjukdom, levde och var friska. Dessa ”genetiska avvikare” har sin tur att tacka ”modifierargener” som kan mildra eller neutralisera effekterna av dödliga mutationer. Romain, en man med ett uppdrag, började genomsöka genetiska databaser efter personer med Marfan-mutationer som saknade symptom. Han hittade 122 sådana individer, inklusive 24 med fel i genen som orsakar neonatalt Marfan. Kanske hade en av dem nyckeln till ett annat liv för hans son.

Sökandet efter modifierargener är inte nytt. Catherine Boileau, genetiker vid INSERM, hjälpte till att upptäcka att mutationer som sänker aktiviteten hos PCSK9-genen kunde förhindra skyhögt kolesterol, vilket ledde till en klass av läkemedel. Vid sicklecellssjukdom undertrycker en modifierargen produktionen av fosterhemoglobin; att stänga av den via genterapi (nu FDA-godkänd) gör att celler kan producera fosterhemoglobin som en reserv. En studie publicerad i mars från Singapore och Australien undersökte genom från nästan 10 000 friska personer och fann nio individer i åldrarna 12 till 62 med DNA-profiler som antogs orsaka allvarlig pediatrisk sjukdom – men de visade inga tecken på sjukdom. Förra månaden presenterade forskare data från cirka 900 000 individer och fann att för vissa genetiska tillstånd är svårighetsgraden mer variabel än man tidigare trott.

Den ursprungliga inspirationen för Romain och Ludivine var Resilience Project, lett av forskare vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai. Projektet, som pausats i flera år, startas nu om med AI-verktyg för att skanna över 2 miljoner genom efter mer än 500 sällsynta sjukdomar, i syfte att identifiera modifierargener och utveckla läkemedel som efterliknar deras effekter. I en artikel publicerad förra veckan noterar forskare att modifierargener har hittats vid cirka 100 olika mänskliga sjukdomar.

Mysteriet med varför vissa personer med dödliga genvarianter undkommer symptom går tillbaka ett sekel till fruktflugestudier, där förväntade mutationer ibland bara orsakade partiella förändringar. Forskare vet nu att miljöfaktorer – som kost vid fenylketonuri – och epigenetiska markörer kan påverka symptomens svårighetsgrad. Caroline Wright, genetiker vid University of Exeter, noterar att stora populationsstudier har avslöjat att symptom orsakade av patogena mutationer ofta är mildare än läkare trodde, delvis för att tidiga genetiska studier fokuserade på sjuka individer, vilket snedvred uppfattningen om skada.

Dusan Bogunovic, chef för Center for Genetic Errors of Immunity vid Columbia University, publicerade en artikel i mars som lyfter fram en annan faktor: gen-skevning, där en förälders kopia av en gen är fyra gånger mer aktiv än den andra. Om den friska kopian är mer aktiv kan symptomen vara mycket färre. Denna skevning kan till och med påverka Marfans syndroms utfall: en studie av 80 personer med Marfan och 80 friska frivilliga fann en ungefär fyrfaldig skillnad i fibrillin-1-genaktivitet i båda grupperna, vilket tyder på att skevning bidrar till symptomvariabilitet.

Romain och Ludivines son har ännu inte behövt hjärtkirurgi, men de är fortfarande ivriga att identifiera avvikare. De startade 101 Genomes Foundation för att samla helgenomdata från personer med Marfan-mutationer; under det senaste decenniet har de