Quand Ludivine Verboogen et Romain Alderweireldt ont eu leur troisième enfant en Belgique fin 2015, ils ont admiré ses longs doigts, rêvant d'un futur pianiste. Mais bientôt, Ludivine s'est inquiétée : les muscles de son fils semblaient faibles, et la physiothérapie trois fois par semaine n'aidait pas. « Beaucoup de médecins nous disaient qu'il allait bien, qu'il n'avait rien », se souvient Romain. Ludivine a insisté, et peu avant son premier anniversaire, ils ont appris la vérité dévastatrice : leur fils était atteint du syndrome de Marfan néonatal, un trouble génétique du tissu conjonctif qui tue généralement avant 16 mois. Romain s'est allongé par terre dans son bureau, submergé. Son patron l'a trouvé là et l'a encouragé à se relever et à commencer à chercher une solution.

Romain et Ludivine ont rapidement découvert un article décrivant 13 adultes qui, malgré des mutations génétiques multiples ou dominantes causant normalement de graves maladies infantiles, étaient vivants et en bonne santé. Ces « outliers génétiques » doivent leur chance à des gènes « modificateurs » qui peuvent atténuer ou annuler les effets de mutations mortelles. Romain, un homme en mission, a commencé à fouiller les bases de données génétiques à la recherche de personnes porteuses de mutations de Marfan sans symptômes. Il a trouvé 122 individus, dont 24 avec des erreurs dans le gène responsable du Marfan néonatal. Peut-être que l'un d'eux détenait la clé d'une vie différente pour son fils.

La recherche de gènes modificateurs n'est pas nouvelle. Catherine Boileau, généticienne à l'INSERM, a aidé à découvrir que des mutations réduisant l'activité du gène PCSK9 pouvaient éviter un cholestérol très élevé, conduisant à une classe de médicaments. Dans la drépanocytose, un gène modificateur supprime la production d'hémoglobine fœtale ; l'éteindre via une thérapie d'édition génétique (maintenant approuvée par la FDA) permet aux cellules de produire de l'hémoglobine fœtale comme solution de secours. Une étude publiée en mars par Singapour et l'Australie a examiné les génomes de près de 10 000 personnes en bonne santé et a trouvé neuf individus âgés de 12 à 62 ans avec des profils d'ADN présumés causer de graves maladies pédiatriques - pourtant ils ne montraient aucun signe de maladie. Le mois dernier, des chercheurs ont présenté des données sur environ 900 000 individus, constatant que pour certaines conditions génétiques, la sévérité est plus variable qu'on ne le croyait.

L'inspiration originale pour Romain et Ludivine était le Resilience Project, dirigé par des scientifiques de l'Icahn School of Medicine at Mount Sinai. Mis en pause pendant des années, le projet est maintenant relancé avec des outils d'IA pour scanner plus de 2 millions de génomes à la recherche de plus de 500 maladies rares, visant à identifier les gènes modificateurs et à développer des médicaments qui imitent leurs effets. Dans un article publié la semaine dernière, les scientifiques notent que des gènes modificateurs ont été trouvés dans environ 100 maladies humaines différentes.

Le mystère de pourquoi certaines personnes avec des variants génétiques mortels échappent aux symptômes remonte à un siècle avec des études sur les mouches des fruits, où des mutations attendues ne causaient parfois que des changements partiels. Les scientifiques savent maintenant que des facteurs environnementaux - comme le régime alimentaire pour la phénylcétonurie - et des marqueurs épigénétiques peuvent influencer la sévérité des symptômes. Caroline Wright, généticienne à l'Université d'Exeter, note que de grandes études de population ont révélé que les symptômes causés par des mutations pathogènes sont souvent plus légers que ce que les médecins croyaient, en partie parce que les premières études génétiques se concentraient sur des individus malades, biaisant la perception des dommages.

Dusan Bogunovic, directeur du Center for Genetic Errors of Immunity à l'Université Columbia, a publié un article en mars mettant en lumière un autre facteur : le biais d'expression allélique, où la copie d'un gène d'un parent est quatre fois plus active que l'autre. Si la copie saine est plus active, les symptômes peuvent être bien moindres. Ce biais pourrait même influencer les résultats du syndrome de Marfan : une étude de 80 personnes atteintes de Marfan et 80 volontaires sains a trouvé une différence d'environ quatre fois dans l'activité du gène de la fibrilline-1 dans les deux groupes, suggérant que le biais contribue à la variabilité des symptômes.

Le fils de Romain et Ludivine n'a pas encore eu besoin de chirurgie cardiaque, mais ils sont toujours impatients d'identifier des outliers. Ils ont fondé la 101 Genomes Foundation pour rassembler des données de génome entier de personnes avec des mutations de Marfan ; au cours de la dernière décennie, ils