Когда Людивин Вербоген и Ромен Альдервейрельдт родили третьего ребенка в Бельгии в конце 2015 года, они восхищались его длинными пальцами, мечтая о будущем пианисте. Но вскоре Людивин забеспокоилась: мышцы сына казались слабыми, и трехразовая в неделю физиотерапия не помогала. «Многие врачи говорили нам, что он в порядке, ничего страшного», — вспоминал Ромен. Людивин настаивала, и незадолго до первого дня рождения они узнали разрушительную правду: у их сына неонатальный синдром Марфана, генетическое заболевание соединительной ткани, которое обычно убивает к 16 месяцам. Ромен лег на пол в своем офисе, подавленный. Начальник нашел его там и призвал встать и начать работать над решением.

Ромен и Людивин вскоре нашли статью, описывающую 13 взрослых, которые, несмотря на множественные или доминантные генетические мутации, обычно вызывающие тяжелые детские болезни, были живы и здоровы. Эти «генетические выбросы» обязаны своим везением «модификаторным» генам, которые могут смягчать или отменять эффекты смертельных мутаций. Ромен, человек с миссией, начал прочесывать генетические базы данных в поисках людей с мутациями Марфана без симптомов. Он нашел 122 таких человека, включая 24 с ошибками в гене, вызывающем неонатальный синдром Марфана. Возможно, один из них держал ключ к другой жизни для его сына.

Поиск модификаторных генов не нов. Катрин Буало, генетик из INSERM, помогла обнаружить, что мутации, снижающие активность гена PCSK9, могут предотвратить запредельно высокий холестерин, что привело к классу лекарств. При серповидноклеточной анемии модификаторный ген подавляет выработку фетального гемоглобина; его отключение с помощью генной терапии (теперь одобренной FDA) позволяет клеткам производить фетальный гемоглобин в качестве резерва. Исследование, опубликованное в марте из Сингапура и Австралии, изучило геномы почти 10 000 здоровых людей и нашло девять человек в возрасте от 12 до 62 лет с профилями ДНК, предположительно вызывающими тяжелые педиатрические заболевания, — но у них не было признаков болезни. В прошлом месяце исследователи представили данные примерно о 900 000 человек, показав, что для некоторых генетических состояний тяжесть более вариабельна, чем считалось ранее.

Первоначальным вдохновением для Ромена и Людивин стал проект «Резильентность», возглавляемый учеными из Медицинской школы Икана на горе Синай. Приостановленный на годы, проект теперь перезапускается с помощью ИИ для сканирования более 2 миллионов геномов на предмет более 500 редких заболеваний, с целью выявления модификаторных генов и разработки лекарств, имитирующих их эффекты. В статье, опубликованной на прошлой неделе, ученые отмечают, что модификаторные гены были найдены примерно при 100 различных заболеваниях человека.

Загадка того, почему некоторые люди с летальными вариантами генов избегают симптомов, восходит к столетним исследованиям плодовых мушек, где ожидаемые мутации иногда вызывали лишь частичные изменения. Ученые теперь знают, что факторы окружающей среды — например, диета при фенилкетонурии — и эпигенетические маркеры могут влиять на тяжесть симптомов. Кэролайн Райт, генетик из Эксетерского университета, отмечает, что крупные популяционные исследования показали, что симптомы, вызванные патогенными мутациями, часто мягче, чем считали врачи, отчасти потому, что ранние генетические исследования фокусировались на больных людях, искажая восприятие вреда.

Душан Богунович, директор Центра генетических ошибок иммунитета Колумбийского университета, опубликовал в марте статью, подчеркивающую еще один фактор: генное смещение, когда одна родительская копия гена в четыре раза активнее другой. Если здоровая копия более активна, симптомы могут быть гораздо менее выражены. Это смещение может даже влиять на исходы синдрома Марфана: исследование 80 человек с Марфаном и 80 здоровых добровольцев показало примерно четырехкратную разницу в активности гена фибриллина-1 в обеих группах, что предполагает вклад смещения в вариабельность симптомов.

Сыну Ромена и Людивин пока не потребовалась операция на сердце, но они все еще стремятся выявить выбросы. Они основали Фонд 101 геномов для сбора данных полногеномного секвенирования людей с мутациями Марфана; за последнее десятилетие они...