Cuando Ludivine Verboogen y Romain Alderweireldt tuvieron a su tercer hijo en Bélgica a finales de 2015, se maravillaron de sus dedos largos, soñando con un futuro pianista. Pero pronto, Ludivine se preocupó: los músculos de su hijo parecían débiles, y la fisioterapia tres veces por semana no ayudaba. "Muchos médicos nos decían que estaba bien, que no le pasaba nada", recordó Romain. Ludivine insistió, y poco antes de su primer cumpleaños, conocieron la devastadora verdad: su hijo tenía síndrome de Marfan neonatal, un trastorno genético del tejido conectivo que generalmente mata a los 16 meses. Romain se tumbó en el suelo de su oficina, abrumado. Su jefe lo encontró allí y lo animó a levantarse y empezar a trabajar en una solución.

Romain y Ludivine pronto descubrieron un artículo que describía a 13 adultos que, a pesar de portar múltiples mutaciones genéticas dominantes que normalmente causan enfermedades graves en la infancia, estaban vivos y sanos. Estos "valores atípicos genéticos" deben su suerte a genes "modificadores" que pueden mitigar o cancelar los efectos de mutaciones mortales. Romain, un hombre con una misión, comenzó a examinar bases de datos genéticas en busca de personas con mutaciones de Marfan que no presentaran síntomas. Encontró 122 individuos, incluidos 24 con errores en el gen que causa el Marfan neonatal. Quizás uno de ellos tenía la clave para una vida diferente para su hijo.

La búsqueda de genes modificadores no es nueva. Catherine Boileau, genetista del INSERM, ayudó a descubrir que las mutaciones que reducen la actividad del gen PCSK9 podían evitar el colesterol altísimo, lo que llevó a una clase de fármacos. En la enfermedad de células falciformes, un gen modificador suprime la producción de hemoglobina fetal; desactivarlo mediante terapia de edición genética (ahora aprobada por la FDA) permite que las células produzcan hemoglobina fetal como respaldo. Un estudio publicado en marzo desde Singapur y Australia examinó los genomas de casi 10,000 personas sanas y encontró nueve individuos de 12 a 62 años con perfiles de ADN que se suponía causaban enfermedades pediátricas graves, pero no mostraban signos de enfermedad. El mes pasado, investigadores presentaron datos de aproximadamente 900,000 individuos, encontrando que para algunas condiciones genéticas, la gravedad es más variable de lo que se creía.

La inspiración original para Romain y Ludivine fue el Proyecto Resiliencia, liderado por científicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Pausado durante años, el proyecto se está reiniciando ahora con herramientas de IA para escanear más de 2 millones de genomas en busca de más de 500 enfermedades raras, con el objetivo de identificar genes modificadores y desarrollar fármacos que imiten sus efectos. En un artículo publicado la semana pasada, los científicos señalan que se han encontrado genes modificadores en alrededor de 100 enfermedades humanas diferentes.

El misterio de por qué algunas personas con variantes genéticas mortales escapan a los síntomas se remonta un siglo atrás a estudios con moscas de la fruta, donde las mutaciones esperadas a veces solo causaban cambios parciales. Los científicos ahora saben que factores ambientales -como la dieta para la fenilcetonuria- y marcadores epigenéticos pueden influir en la gravedad de los síntomas. Caroline Wright, genetista de la Universidad de Exeter, señala que grandes estudios poblacionales han revelado que los síntomas causados por mutaciones patogénicas son a menudo más leves de lo que los médicos creían, en parte porque los primeros estudios genéticos se centraron en individuos enfermos, sesgando las percepciones de daño.

Dusan Bogunovic, director del Centro de Errores Genéticos de Inmunidad de la Universidad de Columbia, publicó un artículo en marzo destacando otro factor: la inclinación genética, donde una copia de un gen de uno de los padres es cuatro veces más activa que la otra. Si la copia sana es más activa, los síntomas pueden ser mucho menores. Esta inclinación podría incluso influir en los resultados del síndrome de Marfan: un estudio de 80 personas con Marfan y 80 voluntarios sanos encontró una diferencia aproximadamente cuádruple en la actividad del gen de la fibrilina-1 en ambos grupos, lo que sugiere que la inclinación contribuye a la variabilidad de los síntomas.

El hijo de Romain y Ludivine aún no ha necesitado cirugía cardíaca, pero todavía están ansiosos por identificar valores atípicos. Fundaron la Fundación 101 Genomas para acumular datos de genoma completo de personas con mutaciones de Marfan; en la última década, han