Când Ludivine Verboogen și Romain Alderweireldt s-au născut al treilea copil în Belgia, la sfârșitul anului 2015, s-au minunat de degetele lui lungi, visând la un viitor pianist. Dar curând, Ludivine a început să se îngrijoreze: mușchii fiului ei păreau slabi, iar kinetoterapia de trei ori pe săptămână nu ajuta. „Mulți doctori ne spuneau că e bine, că nu e nimic în neregulă cu el”, și-a amintit Romain. Ludivine a insistat, iar cu puțin înainte de prima lui aniversare, au aflat adevărul devastator: fiul lor avea sindromul Marfan neonatal, o tulburare genetică a țesutului conjunctiv care, de obicei, ucide până la 16 luni. Romain s-a întins pe podeaua biroului său, copleșit. Șeful lui l-a găsit acolo și l-a încurajat să se ridice și să înceapă să lucreze la o soluție.

Romain și Ludivine au descoperit curând un articol care descria 13 adulți care, deși purtau mutații genetice multiple sau dominante care cauzează de obicei boli grave în copilărie, erau vii și sănătoși. Acești „excepții genetice” își datorează norocul genelor „modificatoare” care pot atenua sau anula efectele mutațiilor mortale. Romain, un om cu o misiune, a început să scotocească bazele de date genetice pentru persoane cu mutații Marfan care nu prezentau simptome. A găsit 122 de astfel de indivizi, inclusiv 24 cu erori în gena care cauzează sindromul Marfan neonatal. Poate unul dintre ei deținea cheia pentru o viață diferită pentru fiul său.

Căutarea genelor modificatoare nu este nouă. Catherine Boileau, genetician la INSERM, a ajutat la descoperirea că mutațiile care scad activitatea genei PCSK9 pot preveni colesterolul extrem de ridicat, ducând la o clasă de medicamente. În boala celulelor secera, o genă modificatoare suprimă producția de hemoglobină fetală; dezactivarea ei prin terapie de editare genetică (acum aprobată de FDA) permite celulelor să producă hemoglobină fetală ca rezervă. Un studiu publicat în martie din Singapore și Australia a examinat genomurile a aproape 10.000 de persoane sănătoase și a găsit nouă indivizi cu vârste între 12 și 62 de ani cu profile ADN presupuse a cauza boli pediatrice severe – dar nu prezentau semne de boală. Luna trecută, cercetătorii au prezentat date de la aproximativ 900.000 de indivizi, constatând că pentru unele afecțiuni genetice, severitatea este mai variabilă decât se credea anterior.

Inspirația originală pentru Romain și Ludivine a fost Proiectul Rezilienței, condus de oameni de știință de la Școala de Medicină Icahn de la Muntele Sinai. Oprit pentru ani, proiectul este acum relansat cu instrumente AI pentru a scana peste 2 milioane de genomuri pentru mai mult de 500 de boli rare, vizând identificarea genelor modificatoare și dezvoltarea de medicamente care să imite efectele lor. Într-un articol publicat săptămâna trecută, oamenii de știință notează că genele modificatoare au fost găsite în aproximativ 100 de boli umane diferite.

Misterul de ce unii oameni cu variante genetice mortale scapă de simptome datează de un secol, de la studiile pe muștele de fructe, unde mutațiile așteptate cauzau uneori doar schimbări parțiale. Oamenii de știință știu acum că factorii de mediu – cum ar fi dieta pentru fenilcetonurie – și markerii epigenetici pot influența severitatea simptomelor. Caroline Wright, genetician la Universitatea din Exeter, notează că studiile populaționale mari au relevat că simptomele cauzate de mutații patogene sunt adesea mai ușoare decât credeau medicii, parțial pentru că studiile genetice timpurii s-au concentrat pe indivizi bolnavi, denaturând percepțiile asupra răului.

Dusan Bogunovic, director al Centrului pentru Erori Genetice ale Imunității de la Universitatea Columbia, a publicat un articol în martie care evidențiază un alt factor: skewing-ul genetic, unde copia unei gene de la un părinte este de patru ori mai activă decât cealaltă. Dacă copia sănătoasă este mai activă, simptomele pot fi mult mai puține. Acest skewing ar putea influența chiar și rezultatele sindromului Marfan: un studiu pe 80 de persoane cu Marfan și 80 de voluntari sănătoși a găsit o diferență de aproximativ patru ori în activitatea genei fibrilinei-1 la ambele grupuri, sugerând că skewing-ul contribuie la variabilitatea simptomelor.

Fiul lui Romain și Ludivine nu a avut încă nevoie de operație pe inimă, dar ei sunt încă dornici să identifice excepțiile. Au fondat Fundația 101 Genomes pentru a aduna date genomice complete de la persoane cu mutații Marfan; în ultimul deceniu, au