Toen Ludivine Verboogen en Romain Alderweireldt in 2015 hun derde kind kregen in België, verwonderden ze zich over zijn lange vingers en droomden ze van een toekomstige pianist. Maar al snel maakte Ludivine zich zorgen: de spieren van haar zoon leken zwak, en drie keer per week fysiotherapie hielp niet. "Veel dokters vertelden ons dat hij in orde was, dat er niets mis met hem was," herinnerde Romain zich. Ludivine hield vol, en kort voor zijn eerste verjaardag hoorden ze de verwoestende waarheid: hun zoon had het neonatale Marfan-syndroom, een genetische bindweefselaandoening die meestal binnen 16 maanden dodelijk is. Romain ging op de vloer van zijn kantoor liggen, overweldigd. Zijn baas vond hem daar en moedigde hem aan om op te staan en te beginnen werken aan een oplossing.

Romain en Ludivine ontdekten al snel een artikel over 13 volwassenen die, ondanks het dragen van meerdere of dominante genetische mutaties die normaal gesproken ernstige kinderziekten veroorzaken, gezond en wel in leven waren. Deze "genetische uitschieters" danken hun geluk aan "modifier"-genen die de effecten van dodelijke mutaties kunnen verzachten of tenietdoen. Romain, een man met een missie, begon genetische databases te doorzoeken op mensen met Marfan-mutaties zonder symptomen. Hij vond 122 van zulke individuen, waaronder 24 met fouten in het gen dat neonataal Marfan veroorzaakt. Misschien had een van hen de sleutel tot een ander leven voor zijn zoon.

De zoektocht naar modifier-genen is niet nieuw. Catherine Boileau, geneticus bij INSERM, hielp ontdekken dat mutaties die de activiteit van het PCSK9-gen verlagen, extreem hoge cholesterol kunnen voorkomen, wat leidde tot een klasse medicijnen. Bij sikkelcelziekte onderdrukt een modifier-gen de productie van foetaal hemoglobine; het uitschakelen ervan via gen-editingtherapie (nu FDA-goedgekeurd) stelt cellen in staat foetaal hemoglobine als back-up te maken. Een in maart gepubliceerde studie uit Singapore en Australië onderzocht de genomen van bijna 10.000 gezonde mensen en vond negen individuen van 12 tot 62 jaar met DNA-profielen waarvan werd aangenomen dat ze ernstige pediatrische ziekten veroorzaken - maar ze vertoonden geen tekenen van ziekte. Vorige maand presenteerden onderzoekers gegevens van ongeveer 900.000 individuen, waaruit bleek dat voor sommige genetische aandoeningen de ernst variabeler is dan eerder werd gedacht.

De oorspronkelijke inspiratie voor Romain en Ludivine was het Resilience Project, geleid door wetenschappers van de Icahn School of Medicine op Mount Sinai. Jarenlang gepauzeerd, wordt het project nu opnieuw opgestart met AI-tools om meer dan 2 miljoen genomen te scannen op meer dan 500 zeldzame ziekten, met als doel modifier-genen te identificeren en medicijnen te ontwikkelen die hun effecten nabootsen. In een vorige week gepubliceerd artikel merken wetenschappers op dat modifier-genen zijn gevonden bij ongeveer 100 verschillende menselijke ziekten.

Het mysterie waarom sommige mensen met dodelijke genvarianten symptomen ontlopen, gaat een eeuw terug naar fruitvliegstudies, waar verwachte mutaties soms slechts gedeeltelijke veranderingen veroorzaakten. Wetenschappers weten nu dat omgevingsfactoren - zoals dieet bij fenylketonurie - en epigenetische markers de ernst van symptomen kunnen beïnvloeden. Caroline Wright, geneticus aan de Universiteit van Exeter, merkt op dat grote populatiestudies hebben aangetoond dat symptomen veroorzaakt door pathogene mutaties vaak milder zijn dan artsen dachten, deels omdat vroege genetische studies zich richtten op zieke individuen, wat de perceptie van schade vertekende.

Dusan Bogunovic, directeur van het Center for Genetic Errors of Immunity aan de Columbia University, publiceerde in maart een artikel dat een andere factor benadrukt: gen-scheefheid, waarbij de kopie van een gen van de ene ouder vier keer zo actief is als die van de andere. Als de gezonde kopie actiever is, kunnen symptomen veel minder zijn. Deze scheefheid kan zelfs de uitkomsten van het Marfan-syndroom beïnvloeden: een studie van 80 mensen met Marfan en 80 gezonde vrijwilligers vond een ruwweg viervoudig verschil in fibrilline-1-genactiviteit in beide groepen, wat suggereert dat scheefheid bijdraagt aan variabiliteit in symptomen.

De zoon van Romain en Ludivine heeft nog geen hartoperatie nodig gehad, maar ze zijn nog steeds gretig om uitschieters te identificeren. Ze richtten de 101 Genomes Foundation op om whole-genoomgegevens te verzamelen van mensen met Marfan-mutaties; in het afgelopen decennium hebben ze...