Quando Ludivine Verboogen e Romain Alderweireldt tiveram seu terceiro filho na Bélgica no final de 2015, eles se maravilharam com seus dedos longos, sonhando com um futuro pianista. Mas logo Ludivine ficou preocupada: os músculos do filho pareciam fracos, e a fisioterapia três vezes por semana não estava ajudando. "Muitos médicos nos diziam que ele estava bem, que não havia nada de errado com ele", lembrou Romain. Ludivine insistiu, e pouco antes do primeiro aniversário dele, eles descobriram a verdade devastadora: seu filho tinha síndrome de Marfan neonatal, um distúrbio genético do tecido conjuntivo que geralmente mata aos 16 meses. Romain deitou-se no chão do escritório, sobrecarregado. Seu chefe o encontrou lá e o incentivou a se levantar e começar a trabalhar em uma solução.

Romain e Ludivine logo descobriram um artigo descrevendo 13 adultos que, apesar de carregarem múltiplas mutações genéticas dominantes que normalmente causam doenças graves na infância, estavam vivos e saudáveis. Esses "outliers genéticos" devem sua sorte a genes "modificadores" que podem mitigar ou cancelar os efeitos de mutações mortais. Romain, um homem em uma missão, começou a vasculhar bancos de dados genéticos em busca de pessoas com mutações de Marfan que não apresentavam sintomas. Ele encontrou 122 desses indivíduos, incluindo 24 com erros no gene que causa a Marfan neonatal. Talvez um deles guardasse a chave para uma vida diferente para seu filho.

A busca por genes modificadores não é nova. Catherine Boileau, geneticista do INSERM, ajudou a descobrir que mutações que diminuem a atividade do gene PCSK9 poderiam evitar o colesterol altíssimo, levando a uma classe de medicamentos. Na doença falciforme, um gene modificador suprime a produção de hemoglobina fetal; desligá-lo por meio de terapia de edição genética (agora aprovada pelo FDA) permite que as células produzam hemoglobina fetal como reserva. Um estudo publicado em março de Singapura e Austrália examinou os genomas de quase 10.000 pessoas saudáveis e encontrou nove indivíduos de 12 a 62 anos com perfis de DNA considerados causadores de doenças pediátricas graves - mas eles não mostravam sinais de doença. No mês passado, pesquisadores apresentaram dados de cerca de 900.000 indivíduos, descobrindo que, para algumas condições genéticas, a gravidade é mais variável do que se acreditava anteriormente.

A inspiração original para Romain e Ludivine foi o Projeto Resiliência, liderado por cientistas da Icahn School of Medicine no Mount Sinai. Pausado por anos, o projeto está sendo reiniciado com ferramentas de IA para examinar mais de 2 milhões de genomas em busca de mais de 500 doenças raras, com o objetivo de identificar genes modificadores e desenvolver medicamentos que imitem seus efeitos. Em um artigo publicado na semana passada, os cientistas observam que genes modificadores foram encontrados em cerca de 100 doenças humanas diferentes.

O mistério de por que algumas pessoas com variantes genéticas mortais escapam dos sintomas remonta a um século atrás, a estudos com moscas-das-frutas, onde mutações esperadas às vezes causavam apenas mudanças parciais. Os cientistas agora sabem que fatores ambientais - como dieta para fenilcetonúria - e marcadores epigenéticos podem influenciar a gravidade dos sintomas. Caroline Wright, geneticista da Universidade de Exeter, observa que grandes estudos populacionais revelaram que os sintomas causados por mutações patogênicas são frequentemente mais leves do que os médicos acreditavam, em parte porque os primeiros estudos genéticos focaram em indivíduos doentes, enviesando as percepções de dano.

Dusan Bogunovic, diretor do Centro de Erros Genéticos da Imunidade da Universidade Columbia, publicou um artigo em março destacando outro fator: a inclinação genética, onde a cópia de um gene de um dos pais é quatro vezes mais ativa que a do outro. Se a cópia saudável for mais ativa, os sintomas podem ser muito menores. Essa inclinação pode até influenciar os resultados da síndrome de Marfan: um estudo com 80 pessoas com Marfan e 80 voluntários saudáveis encontrou uma diferença de aproximadamente quatro vezes na atividade do gene da fibrilina-1 em ambos os grupos, sugerindo que a inclinação contribui para a variabilidade dos sintomas.

O filho de Romain e Ludivine ainda não precisou de cirurgia cardíaca, mas eles ainda estão ansiosos para identificar outliers. Eles fundaram a 101 Genomes Foundation para reunir dados de genoma completo de pessoas com mutações de Marfan; na última década, eles