2015年末、ベルギーでルディヴィン・ヴェルブーゲンとロマン・アルデルワイレルトの第三子が誕生したとき、両親はその長い指に感嘆し、将来のピアニストを夢見た。しかしすぐにルディヴィンは不安を覚えた。息子の筋肉が弱く、週3回の理学療法も効果がなかったのだ。「多くの医師は『問題ない』と言いました」とロマンは回想する。ルディヴィンは粘り強く訴え、1歳の誕生日を目前に、衝撃的な真実を知らされた。息子は新生児マルファン症候群という遺伝性結合組織疾患で、通常16ヶ月以内に死亡するものだった。ロマンはオフィスの床に倒れ込み、圧倒された。上司が彼を見つけ、立ち上がって解決策を探すよう励ました。

ロマンとルディヴィンはすぐに、重篤な小児疾患を引き起こすはずの複数の優性遺伝子変異を持ちながら、健康に生きている13人の成人を記述した論文を発見した。これらの「遺伝的異常値」は、致死性変異の影響を軽減または打ち消す「修飾遺伝子」のおかげで幸運を享受している。使命に燃えたロマンは、マルファン変異を持つが症状のない人々を遺伝子データベースで探し始めた。彼は122人を見つけ、そのうち24人が新生児マルファンを引き起こす遺伝子にエラーを持っていた。そのうちの一人が、息子の異なる人生への鍵を握っているかもしれない。

修飾遺伝子の探索は新しいものではない。INSERMの遺伝学者カトリーヌ・ボワローは、PCSK9遺伝子の活性を低下させる変異が超高コレステロールを回避できることを発見し、ある種の薬剤の開発につながった。鎌状赤血球症では、修飾遺伝子が胎児ヘモグロビンの産生を抑制する。これを遺伝子編集療法（現在FDA承認）でオフにすると、細胞はバックアップとして胎児ヘモグロビンを産生できる。シンガポールとオーストラリアから3月に発表された研究では、約1万人の健康な人のゲノムを調べ、12歳から62歳の9人が重篤な小児疾患を引き起こすと推定されるDNAプロファイルを持ちながら、病気の兆候を示さなかった。先月、研究者らは約90万人のデータを発表し、一部の遺伝性疾患では重症度が以前考えられていたよりも変動しやすいことを発見した。

ロマンとルディヴィンの着想の元は、マウントサイナイ医科大学の科学者らが主導する「レジリエンス・プロジェクト」だった。数年間中断されていたこのプロジェクトは現在、AIツールを使って再始動し、200万以上のゲノムを500以上の希少疾患についてスキャンし、修飾遺伝子を特定してその効果を模倣する薬剤を開発することを目指している。先週発表された論文で、科学者らは修飾遺伝子が約100の異なるヒト疾患で発見されていると指摘している。

致死的な遺伝子変異を持つ一部の人々がなぜ症状を免れるのかという謎は、一世紀前のショウジョウバエの研究に遡る。そこでは、予想される変異が時に部分的な変化しか引き起こさなかった。科学者らは現在、環境要因（フェニルケトン尿症における食事など）やエピジェネティックマーカーが症状の重症度に影響を与えることを知っている。エクセター大学の遺伝学者キャロライン・ライトは、大規模集団研究により、病原性変異による症状は医師が考えていたよりも軽度であることが多いと指摘する。これは、初期の遺伝学研究が病気の個人に焦点を当てていたため、害の認識に偏りがあったからだ。

コロンビア大学の遺伝性免疫不全センター所長ドゥシャン・ボグノビッチは、3月に発表した論文で別の要因を強調している。遺伝子スキューイング（一方の親由来の遺伝子コピーがもう一方の4倍活性が高いこと）である。健康なコピーの活性が高ければ、症状ははるかに少なくなる可能性がある。このスキューイングはマルファン症候群の転帰にも影響を与えるかもしれない。マルファン患者80人と健康なボランティア80人の研究では、両群でフィブリリン-1遺伝子活性に約4倍の差があり、スキューイングが症状の変動に寄与していることが示唆された。

ロマンとルディヴィンの息子はまだ心臓手術を必要としていないが、彼らは異常値の特定に熱心だ。彼らは101 Genomes Foundationを設立し、マルファン変異を持つ人々の全ゲノムデータを収集している。過去10年間で、