Quando Ludivine Verboogen e Romain Alderweireldt hanno avuto il loro terzo figlio in Belgio alla fine del 2015, hanno ammirato le sue lunghe dita, sognando un futuro pianista. Ma presto Ludivine ha iniziato a preoccuparsi: i muscoli del figlio sembravano deboli e la fisioterapia tre volte a settimana non aiutava. "Molti dottori ci dicevano che stava bene, che non c'era niente che non andasse", ha ricordato Romain. Ludivine ha insistito e poco prima del primo compleanno hanno appreso la devastante verità: il loro figlio aveva la sindrome di Marfan neonatale, una malattia genetica del tessuto connettivo che di solito uccide entro 16 mesi. Romain si è sdraiato sul pavimento del suo ufficio, sopraffatto. Il suo capo lo ha trovato lì e lo ha incoraggiato ad alzarsi e iniziare a lavorare a una soluzione.

Romain e Ludivine hanno presto scoperto un articolo che descriveva 13 adulti che, nonostante portassero mutazioni genetiche multiple o dominanti che normalmente causano gravi malattie infantili, erano vivi e sani. Questi "outlier genetici" devono la loro fortuna a geni "modificatori" che possono mitigare o annullare gli effetti di mutazioni letali. Romain, un uomo in missione, ha iniziato a setacciare database genetici alla ricerca di persone con mutazioni di Marfan prive di sintomi. Ha trovato 122 individui, inclusi 24 con errori nel gene che causa la Marfan neonatale. Forse uno di loro custodiva la chiave per una vita diversa per suo figlio.

La ricerca di geni modificatori non è nuova. Catherine Boileau, genetista all'INSERM, ha contribuito a scoprire che mutazioni che riducono l'attività del gene PCSK9 potevano evitare il colesterolo alle stelle, portando a una classe di farmaci. Nell'anemia falciforme, un gene modificatore sopprime la produzione di emoglobina fetale; spegnerlo tramite terapia di editing genetico (ora approvata dalla FDA) permette alle cellule di produrre emoglobina fetale come riserva. Uno studio pubblicato a marzo da Singapore e Australia ha esaminato i genomi di quasi 10.000 persone sane e ha trovato nove individui di età compresa tra 12 e 62 anni con profili di DNA che si presume causino gravi malattie pediatriche - eppure non mostravano segni di malattia. Il mese scorso, i ricercatori hanno presentato dati su circa 900.000 individui, scoprendo che per alcune condizioni genetiche la gravità è più variabile di quanto si credesse.

L'ispirazione originale per Romain e Ludivine è stato il Resilience Project, guidato da scienziati della Icahn School of Medicine at Mount Sinai. In pausa per anni, il progetto viene ora riavviato con strumenti di IA per scansionare oltre 2 milioni di genomi alla ricerca di più di 500 malattie rare, con l'obiettivo di identificare geni modificatori e sviluppare farmaci che ne imitino gli effetti. In un articolo pubblicato la scorsa settimana, gli scienziati notano che geni modificatori sono stati trovati in circa 100 diverse malattie umane.

Il mistero del perché alcune persone con varianti genetiche letali sfuggano ai sintomi risale a un secolo fa, agli studi sui moscerini della frutta, dove mutazioni attese a volte causavano solo cambiamenti parziali. Gli scienziati ora sanno che fattori ambientali - come la dieta per la fenilchetonuria - e marcatori epigenetici possono influenzare la gravità dei sintomi. Caroline Wright, genetista all'Università di Exeter, nota che grandi studi di popolazione hanno rivelato che i sintomi causati da mutazioni patogene sono spesso più lievi di quanto i medici credessero, in parte perché i primi studi genetici si concentravano su individui malati, distorcendo le percezioni del danno.

Dusan Bogunovic, direttore del Center for Genetic Errors of Immunity alla Columbia University, ha pubblicato un articolo a marzo evidenziando un altro fattore: lo skewing genico, dove una copia di un gene di un genitore è quattro volte più attiva dell'altra. Se la copia sana è più attiva, i sintomi possono essere molto minori. Questo skewing potrebbe persino influenzare gli esiti della sindrome di Marfan: uno studio su 80 persone con Marfan e 80 volontari sani ha trovato una differenza di circa quattro volte nell'attività del gene fibrillina-1 in entrambi i gruppi, suggerendo che lo skewing contribuisce alla variabilità dei sintomi.

Il figlio di Romain e Ludivine non ha ancora avuto bisogno di un intervento al cuore, ma sono ancora ansiosi di identificare outlier. Hanno fondato la 101 Genomes Foundation per raccogliere dati genomici completi da persone con mutazioni di Marfan; nell'ultimo decennio, hanno...