Kiedy w Belgii pod koniec 2015 roku urodziło się trzecie dziecko Ludivine Verboogen i Romaina Alderweireldta, zachwycali się jego długimi palcami, marząc o przyszłym pianiście. Ale wkrótce Ludivine zaczęła się martwić: mięśnie jej syna wydawały się słabe, a trzykrotna w tygodniu fizjoterapia nie pomagała. „Wielu lekarzy mówiło nam, że wszystko jest w porządku, że nic mu nie jest” – wspominał Romain. Ludivine nalegała, a tuż przed pierwszymi urodzinami poznali druzgocącą prawdę: ich syn miał neonatalny zespół Marfana, genetyczne zaburzenie tkanki łącznej, które zwykle zabija przed 16. miesiącem życia. Romain położył się na podłodze w swoim biurze, przytłoczony. Jego szef znalazł go tam i zachęcił, by wstał i zaczął pracować nad rozwiązaniem.

Romain i Ludivine wkrótce odkryli artykuł opisujący 13 dorosłych, którzy mimo noszenia wielu lub dominujących mutacji genetycznych, normalnie powodujących ciężkie choroby dziecięce, żyli i byli zdrowi. Ci „genetyczni outsiderzy” zawdzięczają swoje szczęście genom modyfikującym, które mogą łagodzić lub niwelować skutki śmiertelnych mutacji. Romain, człowiek z misją, zaczął przeszukiwać bazy genetyczne w poszukiwaniu osób z mutacjami Marfana, które nie miały objawów. Znalazł 122 takie osoby, w tym 24 z błędami w genie powodującym neonatalny zespół Marfana. Być może jedna z nich kryła klucz do innego życia dla jego syna.

Poszukiwanie genów modyfikujących nie jest nowe. Catherine Boileau, genetyk z INSERM, pomogła odkryć, że mutacje obniżające aktywność genu PCSK9 mogą zapobiegać ekstremalnie wysokiemu cholesterolowi, co doprowadziło do powstania klasy leków. W przypadku anemii sierpowatej gen modyfikujący hamuje produkcję hemoglobiny płodowej; wyłączenie go za pomocą terapii edytującej geny (obecnie zatwierdzonej przez FDA) pozwala komórkom wytwarzać hemoglobinę płodową jako zapas. Badanie opublikowane w marcu z Singapuru i Australii przeanalizowało genomy prawie 10 000 zdrowych osób i znalazło dziewięć osób w wieku od 12 do 62 lat z profilami DNA, które miały powodować ciężkie choroby pediatryczne – a jednak nie wykazywały żadnych oznak choroby. W zeszłym miesiącu naukowcy przedstawili dane dotyczące około 900 000 osób, stwierdzając, że w przypadku niektórych chorób genetycznych nasilenie objawów jest bardziej zmienne, niż wcześniej sądzono.

Pierwotną inspiracją dla Romaina i Ludivine był Projekt Odporności (Resilience Project), prowadzony przez naukowców z Icahn School of Medicine at Mount Sinai. Zawieszony na lata, projekt jest teraz wznawiany z użyciem narzędzi AI do skanowania ponad 2 milionów genomów w poszukiwaniu ponad 500 rzadkich chorób, w celu zidentyfikowania genów modyfikujących i opracowania leków naśladujących ich działanie. W artykule opublikowanym w zeszłym tygodniu naukowcy zauważają, że geny modyfikujące znaleziono w około 100 różnych chorobach ludzkich.

Tajemnica, dlaczego niektórzy ludzie ze śmiertelnymi wariantami genów unikają objawów, sięga stu lat wstecz, do badań nad muszkami owocowymi, gdzie oczekiwane mutacje czasami powodowały tylko częściowe zmiany. Naukowcy wiedzą teraz, że czynniki środowiskowe – jak dieta w przypadku fenyloketonurii – oraz markery epigenetyczne mogą wpływać na nasilenie objawów. Caroline Wright, genetyk z University of Exeter, zauważa, że duże badania populacyjne ujawniły, że objawy wywołane przez patogenne mutacje są często łagodniejsze, niż lekarze sądzili, częściowo dlatego, że wczesne badania genetyczne koncentrowały się na chorych osobach, wypaczając postrzeganie szkodliwości.

Dusan Bogunovic, dyrektor Centrum Genetycznych Błędów Odporności na Columbia University, opublikował w marcu artykuł podkreślający inny czynnik: skrzywienie genów, gdzie kopia genu od jednego rodzica jest czterokrotnie bardziej aktywna niż od drugiego. Jeśli zdrowa kopia jest bardziej aktywna, objawów może być znacznie mniej. To skrzywienie może nawet wpływać na wyniki w zespole Marfana: badanie 80 osób z Marfanem i 80 zdrowych ochotników wykazało mniej więcej czterokrotną różnicę w aktywności genu fibryliny-1 w obu grupach, co sugeruje, że skrzywienie przyczynia się do zmienności objawów.

Syn Romaina i Ludivine nie wymagał jeszcze operacji serca, ale wciąż są chętni do identyfikowania outsiderów. Założyli Fundację 101 Genomów, aby gromadzić dane całogenomowe od osób z mutacjami Marfana; w ciągu ostatniej dekady...