Wissenschaftler finden Menschen, die einer tödlichen Diagnose ins Gesicht lachten – und ihre Gene könnten das Geheimnis bergen

Als Ludivine Verboogen und Romain Alderweireldt Ende 2015 ihr drittes Kind in Belgien bekamen, bestaunten sie seine langen Finger und träumten von einem zukünftigen Pianisten. Doch bald machte sich Ludivine Sorgen: Die Muskeln ihres Sohnes schienen schwach, und die dreimal wöchentliche Physiotherapie half nicht. „Viele Ärzte sagten uns, er sei in Ordnung, es sei nichts mit ihm los“, erinnerte sich Romain. Ludivine blieb hartnäckig, und kurz vor seinem ersten Geburtstag erfuhren sie die verheerende Wahrheit: Ihr Sohn hatte das neonatale Marfan-Syndrom, eine genetische Bindegewebserkrankung, die normalerweise bis zum 16. Lebensmonat tötet. Romain legte sich auf den Boden seines Büros, überwältigt. Sein Chef fand ihn dort und ermutigte ihn, wieder aufzustehen und an einer Lösung zu arbeiten.

Romain und Ludivine stießen bald auf eine Studie, die 13 Erwachsene beschrieb, die trotz mehrfacher oder dominanter genetischer Mutationen, die normalerweise schwere Kinderkrankheiten verursachen, lebendig und gesund waren. Diese „genetischen Ausreißer“ verdanken ihr Glück „Modifikator“-Genen, die die Auswirkungen tödlicher Mutationen abmildern oder aufheben können. Romain, ein Mann mit einer Mission, begann, genetische Datenbanken nach Menschen mit Marfan-Mutationen zu durchforsten, die keine Symptome aufwiesen. Er fand 122 solcher Individuen, darunter 24 mit Fehlern im Gen, das neonatales Marfan verursacht. Vielleicht hielt einer von ihnen den Schlüssel zu einem anderen Leben für seinen Sohn.

Die Suche nach Modifikator-Genen ist nicht neu. Catherine Boileau, Genetikerin am INSERM, half dabei, zu entdecken, dass Mutationen, die die Aktivität des PCSK9-Gens senken, extrem hohe Cholesterinwerte verhindern können, was zu einer Klasse von Medikamenten führte. Bei der Sichelzellkrankheit unterdrückt ein Modifikator-Gen die Produktion von fötalem Hämoglobin; das Ausschalten dieses Gens durch Gentherapie (inzwischen von der FDA zugelassen) ermöglicht es den Zellen, fötales Hämoglobin als Ersatz zu produzieren. Eine im März veröffentlichte Studie aus Singapur und Australien untersuchte die Genome von fast 10.000 gesunden Menschen und fand neun Personen im Alter von 12 bis 62 Jahren mit DNA-Profilen, von denen man annahm, dass sie schwere pädiatrische Erkrankungen verursachen – doch sie zeigten keine Krankheitsanzeichen. Letzten Monat präsentierten Forscher Daten von etwa 900.000 Individuen und fanden heraus, dass bei einigen genetischen Erkrankungen der Schweregrad variabler ist als bisher angenommen.

Die ursprüngliche Inspiration für Romain und Ludivine war das Resilience Project, geleitet von Wissenschaftlern der Icahn School of Medicine am Mount Sinai. Nach jahrelanger Pause wird das Projekt nun mit KI-Tools neu gestartet, um über 2 Millionen Genome auf mehr als 500 seltene Krankheiten zu scannen, mit dem Ziel, Modifikator-Gene zu identifizieren und Medikamente zu entwickeln, die ihre Wirkung nachahmen. In einer letzte Woche veröffentlichten Studie stellen Wissenschaftler fest, dass Modifikator-Gene bei rund 100 verschiedenen menschlichen Krankheiten gefunden wurden.

Das Rätsel, warum manche Menschen mit tödlichen Genvarianten symptomfrei bleiben, reicht ein Jahrhundert zurück zu Fruchtfliegenstudien, bei denen erwartete Mutationen manchmal nur teilweise Veränderungen verursachten. Wissenschaftler wissen heute, dass Umweltfaktoren – wie die Ernährung bei Phenylketonurie – und epigenetische Marker den Schweregrad der Symptome beeinflussen können. Caroline Wright, Genetikerin an der University of Exeter, merkt an, dass große Bevölkerungsstudien gezeigt haben, dass Symptome, die durch pathogene Mutationen verursacht werden, oft milder sind als Ärzte glaubten, teilweise weil frühe genetische Studien sich auf kranke Individuen konzentrierten, was die Wahrnehmung von Schäden verzerrte.

Dusan Bogunovic, Direktor des Center for Genetic Errors of Immunity an der Columbia University, veröffentlichte im März eine Studie, die einen weiteren Faktor hervorhebt: Gen-Skewing, bei dem die Kopie eines Gens von einem Elternteil viermal so aktiv ist wie die andere. Wenn die gesunde Kopie aktiver ist, können die Symptome weitaus geringer sein. Dieses Skewing könnte sogar die Ergebnisse des Marfan-Syndroms beeinflussen: Eine Studie mit 80 Menschen mit Marfan und 80 gesunden Freiwilligen fand einen etwa vierfachen Unterschied in der Aktivität des Fibrillin-1-Gens in beiden Gruppen, was darauf hindeutet, dass Skewing zur Variabilität der Symptome beiträgt.

Romain und Ludivines Sohn musste sich noch keiner Herzoperation unterziehen, aber sie sind immer noch bestrebt, Ausreißer zu identifizieren. Sie gründeten die 101 Genomes Foundation, um Ganzgenomdaten von Menschen mit Marfan-Mutationen zu sammeln; im letzten Jahrzehnt hat die Stiftung...