العلماء يجدون أشخاصًا ضحكوا في وجه التشخيص القاتل - وجيناتهم قد تحمل السر

عندما وُلد طفل لوديفين فيربوخن ورومان ألدرفيلدت الثالث في بلجيكا أواخر عام 2015، اندهشا من أصابعه الطويلة، حالمين بعازف بيانو مستقبلي. لكن سرعان ما شعرت لوديفين بالقلق: بدت عضلات ابنها ضعيفة، والعلاج الطبيعي ثلاث مرات أسبوعيًا لم يساعد. "كثير من الأطباء كانوا يقولون لنا إنه بخير، لا شيء خطأ فيه"، يتذكر رومان. أصرت لوديفين، وقبل عيد ميلاده الأول بقليل، عرفا الحقيقة المدمرة: ابنهما مصاب بمتلازمة مارفان الوليدية، وهو اضطراب وراثي في النسيج الضام يقتل عادةً بعمر 16 شهرًا. استلقى رومان على أرضية مكتبه، غارقًا في اليأس. وجده مديره هناك وشجعه على النهوض والبدء في العمل على حل.

سرعان ما اكتشف رومان ولوديفين ورقة بحثية تصف 13 بالغًا، رغم حملهم طفرات جينية متعددة أو سائدة تسبب عادةً أمراضًا خطيرة في الطفولة، كانوا أحياءً وبصحة جيدة. هؤلاء "المتطرفون جينيًا" يدينون بحظهم لجينات "معدلة" يمكنها تخفيف أو إلغاء تأثيرات الطفرات المميتة. رومان، رجل ذو مهمة، بدأ في تمشيط قواعد البيانات الجينية بحثًا عن أشخاص لديهم طفرات مارفان دون أعراض. وجد 122 فردًا، من بينهم 24 لديهم أخطاء في الجين المسبب لمتلازمة مارفان الوليدية. ربما يحمل أحدهم مفتاح حياة مختلفة لابنه.

البحث عن الجينات المعدلة ليس جديدًا. ساعدت كاثرين بوالو، عالمة الوراثة في INSERM، في اكتشاف أن الطفرات التي تخفض نشاط جين PCSK9 يمكن أن تمنع ارتفاع الكوليسترول الشديد، مما أدى إلى فئة من الأدوية. في مرض الخلايا المنجلية، يثبط جين معدل إنتاج الهيموغلوبين الجنيني؛ إيقافه عبر العلاج الجيني (المعتمد الآن من إدارة الغذاء والدواء) يسمح للخلايا بصنع الهيموغلوبين الجنيني كبديل. دراسة نُشرت في مارس من سنغافورة وأستراليا فحصت جينومات ما يقرب من 10,000 شخص أصحاء ووجدت تسعة أفراد تتراوح أعمارهم بين 12 و62 عامًا لديهم ملفات جينية يُفترض أنها تسبب أمراضًا شديدة في الطفولة - لكنهم لم يظهروا أي علامات مرض. الشهر الماضي، قدم باحثون بيانات من حوالي 900,000 فرد، ووجدوا أنه بالنسبة لبعض الحالات الوراثية، تكون الشدة أكثر تباينًا مما كان يُعتقد سابقًا.

الإلهام الأصلي لرومان ولوديفين كان مشروع المرونة، بقيادة علماء في مدرسة إيكان للطب في جبل سيناء. توقف المشروع لسنوات، ويتم الآن إعادة تشغيله بأدوات الذكاء الاصطناعي لمسح أكثر من 2 مليون جينوم لأكثر من 500 مرض نادر، بهدف تحديد الجينات المعدلة وتطوير أدوية تحاكي تأثيراتها. في ورقة بحثية نُشرت الأسبوع الماضي، لاحظ العلماء أن الجينات المعدلة وُجدت في حوالي 100 مرض بشري مختلف.

لغز لماذا ينجو بعض الأشخاص الذين لديهم متغيرات جينية مميتة من الأعراض يعود إلى قرن مضى إلى دراسات ذبابة الفاكهة، حيث تسببت الطفرات المتوقعة أحيانًا في تغييرات جزئية فقط. يعرف العلماء الآن أن العوامل البيئية - مثل النظام الغذائي لبيلة الفينيل كيتون - والعلامات اللاجينية يمكن أن تؤثر على شدة الأعراض. تلاحظ كارولين رايت، عالمة الوراثة في جامعة إكستر، أن الدراسات السكانية الكبيرة كشفت أن الأعراض الناجمة عن الطفرات المسببة للأمراض غالبًا ما تكون أخف مما اعتقده الأطباء، جزئيًا لأن الدراسات الجينية المبكرة ركزت على الأفراد المرضى، مما حرف تصورات الضرر.

دوسان بوغونوفيتش، مدير مركز الأخطاء الجينية للمناعة في جامعة كولومبيا، نشر ورقة بحثية في مارس تسلط الضوء على عامل آخر: الانحراف الجيني، حيث تكون نسخة أحد الوالدين من الجين أكثر نشاطًا بأربع مرات من الأخرى. إذا كانت النسخة السليمة أكثر نشاطًا، فقد تكون الأعراض أقل بكثير. قد يؤثر هذا الانحراف حتى على نتائج متلازمة مارفان: دراسة على 80 شخصًا مصابًا بمتلازمة مارفان و80 متطوعًا سليمًا وجدت فرقًا يقارب أربعة أضعاف في نشاط جين الفيبريلين-1 في كلا المجموعتين، مما يشير إلى أن الانحراف يساهم في تباين الأعراض.

لم يحتج ابن رومان ولوديفين بعد إلى جراحة القلب، لكنهما لا يزالان حريصين على تحديد المتطرفين. أسسا مؤسسة 101 جينوم لجمع بيانات الجينوم الكامل من الأشخاص المصابين بطفرات مارفان؛ في العقد الماضي، تمكنوا من جمع...