2015年底，当Ludivine Verboogen和Romain Alderweireldt的第三个孩子在比利时出生时，他们惊叹于他修长的手指，梦想着未来能出一个钢琴家。但很快，Ludivine开始担忧：儿子的肌肉似乎无力，每周三次的物理治疗也无济于事。“很多医生告诉我们他没事，一切正常，”Romain回忆道。Ludivine坚持己见，在儿子一岁生日前不久，他们得知了毁灭性的真相：儿子患有新生儿马凡综合征，一种通常会在16个月内致死的遗传性结缔组织疾病。Romain瘫倒在办公室地板上，不知所措。他的老板发现了他，鼓励他站起来，开始寻找解决方案。

Romain和Ludivine很快发现了一篇论文，描述了13名成年人，尽管携带通常会导致严重儿童疾病的多重或显性基因突变，却依然健康地活着。这些“基因异常者”的幸运归功于“修饰基因”，它们可以减轻或抵消致命突变的影响。Romain，一个使命在身的人，开始梳理基因数据库，寻找携带马凡突变但无症状的人。他找到了122个这样的人，包括24个携带导致新生儿马凡综合征基因错误的人。也许其中一人掌握着改变他儿子命运的关键。

寻找修饰基因并非新鲜事。法国国家健康与医学研究院的遗传学家Catherine Boileau帮助发现，降低PCSK9基因活性的突变可以避免极高的胆固醇，从而催生了一类药物。在镰状细胞病中，一种修饰基因抑制了胎儿血红蛋白的产生；通过基因编辑疗法（现已获FDA批准）关闭它，可以让细胞产生胎儿血红蛋白作为后备。今年3月，新加坡和澳大利亚的一项研究检查了近1万名健康人的基因组，发现了9名年龄在12至62岁之间的人，其DNA图谱被认为会导致严重的儿科疾病——但他们却没有表现出任何疾病迹象。上个月，研究人员展示了约90万人的数据，发现对于某些遗传病，严重程度比以前认为的更具变异性。

Romain和Ludivine最初的灵感来自“韧性项目”，由西奈山伊坎医学院的科学家领导。该项目暂停多年后，现在正用AI工具重新启动，扫描超过200万个基因组，寻找500多种罕见病，旨在识别修饰基因并开发模拟其效果的药物。在上周发表的一篇论文中，科学家指出，修饰基因已在约100种不同的人类疾病中被发现。

为什么一些携带致命基因变异的人能逃脱症状，这个谜团可以追溯到一个世纪前的果蝇研究，当时预期的突变有时只引起部分变化。科学家现在知道，环境因素——如苯丙酮尿症的饮食——和表观遗传标记可以影响症状的严重程度。埃克塞特大学的遗传学家Caroline Wright指出，大规模人群研究揭示，由致病突变引起的症状往往比医生认为的要温和，部分原因是早期遗传研究侧重于患病个体，从而偏斜了对危害的认知。

哥伦比亚大学免疫遗传错误中心主任Dusan Bogunovic在3月发表的一篇论文中强调了另一个因素：基因偏斜，即来自父母一方的基因副本的活性是另一方的四倍。如果健康的副本更活跃，症状可能会少得多。这种偏斜甚至可能影响马凡综合征的结果：一项对80名马凡患者和80名健康志愿者的研究发现，两组中纤维蛋白-1基因的活性大约有四倍的差异，表明偏斜导致了症状的变异性。

Romain和Ludivine的儿子尚未需要心脏手术，但他们仍然渴望识别出异常者。他们成立了101基因组基金会，以收集马凡突变患者的全基因组数据；在过去十年中，该基金会已收集了...