I en utveckling som borde överraska absolut ingen som någonsin har känt den intima kopplingen mellan sin mage och sin allmänna vilja att leva, har forskare vid Michigan Medicine vänt en allvarlig form av fettleversjukdom i djurstudier genom att rikta in sig på tarmen. Det experimentella läkemedlet DT-109 fungerar genom att minska skadliga tarmbakterier, skydda tarmens slemhinna och förhindra att inflammatoriska ämnen når levern – vilket än en gång bevisar att levern inte är en ö, utan snarare den långmodiga rumskamraten till din matsmältningskanal.

Enligt resultat publicerade i The Journal of Clinical Investigation lyckades detta tillvägagångssätt vända metabolit dysfunktionsassocierad steatohepatit (MASH) i djurmodeller. MASH drabbar ungefär 7 % av världens befolkning och är en allvarlig form av fettleversjukdom där överskott av fett ansamlas i levern, vilket orsakar inflammation och cellskador. Med tiden kan det utvecklas till cirros, levercancer och leversvikt. Behandlingsalternativen har förbättrats under de senaste åren, men effektiva terapier är fortfarande begränsade – för det är klart de är.

"Vi ser tydliga bevis på att DT-109 skyddar tarmens epitelbarriär och minskar det systemiska inflödet av skadliga mikrobiella produkter som tros bidra till utveckling och progression av MASH", säger Eugene Chen, M.D., Ph.D., senior författare till studien och Frederick G. L. Huetwell-professor i kardiovaskulär medicin vid University of Michigan Medical School. "Denna förening visar fördelar för mag-tarmkanalen och har stor potential som behandling för MASH."

Chens team hade tidigare visat att DT-109, en glycinbaserad tripeptid (en liten molekyl gjord av tre aminosyror, proteinernas byggstenar), kunde förbättra MASH i djurstudier. Vad som fortfarande var oklart var exakt hur det fungerade. Den senaste forskningen förklarar mekanismen och avslöjar hur förändringar i tarmbakterier sätter igång en kedjereaktion som skadar levern – och hur DT-109 avbryter den.

Forskarna bekräftade en nyckelbidragande faktor till MASH: överdriven tillväxt av Clostridium perfringens, en bakterie som producerar ammoniak i tarmarna. När ammoniaknivåerna stiger kan de skada tarmens skyddande inre slemhinna. Normalt förhindrar denna barriär att skadliga ämnen läcker ut från matsmältningskanalen och in i blodomloppet. När barriären försvagas färdas toxiner och mikrobiella produkter till levern, vilket framkallar inflammation och aktiverar immunförsvaret på sätt som förvärrar leverskador. En respons involverar överdriven aktivering av CD8+ T-celler, immunceller som normalt förstör infekterade eller onormala celler men som, när de är överaktiva, bidrar till MASH-inflammation. Resultaten hjälper till att förklara varför en sjukdom centrerad i levern kan påverkas starkt av händelser någon annanstans i matsmältningssystemet – ett koncept som kommer att chockera alla som någonsin har ätit en burrito från en bensinstation.

Genom en serie experiment upptäckte forskarna att DT-109 bryter denna skadliga cykel genom att förbättra tarmmiljön och förstärka tarmens skyddande barriär. Hos både möss och icke-mänskliga primater minskade föreningen nivåerna av Clostridium perfringens och sänkte ammoniakproduktionen i tarmarna. Dessa förändringar stärkte tarmslemhinnan, begränsade rörelsen av skadliga mikrobiella ämnen in i kroppen och minskade deras potential att skada levern. Resultaten var särskilt uppmuntrande hos icke-mänskliga primater, vars leverbiologi och tarmmikrobiella samhällen liknar människors mer än möss gör – en påminnelse om att möss, även om de är praktiska, inte är små lurviga människor.

"DT-109 kopplar samman mikrobiotamodulering med leverskydd genom att återställa tarmbarriärens integritet och begränsa den systemiska translokationen av ammoniak och andra proinflammatoriska mikrobiella produkter inom tarm-leveraxeln", säger Jifeng Zhang, Ph.D., medförfattare och forskningsprofessor i kardiovaskulär medicin vid U-M Medical School. "Vi fann också att DT-109 främst