Dans une avancée qui ne devrait surprendre absolument personne ayant déjà ressenti le lien intime entre son estomac et sa volonté générale de vivre, des chercheurs de Michigan Medicine ont inversé une forme sévère de stéatose hépatique dans des études animales en ciblant l'intestin. Le médicament expérimental, DT-109, agit en réduisant les bactéries intestinales nocives, en protégeant la paroi intestinale et en empêchant les substances inflammatoires d'atteindre le foie — prouvant une fois de plus que le foie n'est pas une île, mais plutôt le colocataire qui endure tout de votre tube digestif.

Selon des résultats publiés dans The Journal of Clinical Investigation, cette approche a réussi à inverser la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) dans des modèles animaux. La MASH touche environ 7 % de la population mondiale et est une forme sévère de stéatose hépatique où l'excès de graisse s'accumule dans le foie, provoquant une inflammation et des lésions cellulaires. Avec le temps, elle peut évoluer vers une cirrhose, un cancer du foie et une insuffisance hépatique. Les options thérapeutiques se sont améliorées ces dernières années, mais les traitements efficaces restent limités — parce que, bien sûr, ils le sont toujours.

« Nous voyons des preuves claires que le DT-109 protège la barrière épithéliale intestinale, réduisant l'afflux systémique de produits microbiens nocifs qui sont censés contribuer au développement et à la progression de la MASH », a déclaré Eugene Chen, M.D., Ph.D., auteur principal de l'étude et professeur Frederick G. L. Huetwell de médecine cardiovasculaire à la faculté de médecine de l'Université du Michigan. « Ce composé présente des bénéfices pour le système gastro-intestinal et a un grand potentiel comme traitement de la MASH. »

L'équipe de Chen avait déjà montré que le DT-109, un tripeptide à base de glycine (une petite molécule composée de trois acides aminés, les briques constitutives des protéines), pouvait améliorer la MASH dans des études animales. Ce qui restait flou, c'était exactement comment il fonctionnait. Les dernières recherches expliquent le mécanisme, révélant comment les changements dans les bactéries intestinales déclenchent une réaction en chaîne qui endommage le foie — et comment le DT-109 l'interrompt.

Les scientifiques ont confirmé un contributeur clé à la MASH : la croissance excessive de Clostridium perfringens, une bactérie qui produit de l'ammoniac dans les intestins. Lorsque les niveaux d'ammoniac augmentent, ils peuvent endommager la paroi protectrice interne de l'intestin. Normalement, cette barrière empêche les substances nocives de s'échapper du tube digestif et d'entrer dans la circulation sanguine. À mesure que la barrière s'affaiblit, les toxines et les produits microbiens voyagent vers le foie, provoquant une inflammation et activant les défenses immunitaires d'une manière qui aggrave les lésions hépatiques. Une réponse implique l'activation excessive des cellules T CD8+, des cellules immunitaires qui détruisent normalement les cellules infectées ou anormales mais qui, lorsqu'elles sont hyperactives, contribuent à l'inflammation de la MASH. Les résultats aident à expliquer pourquoi une maladie centrée dans le foie peut être fortement influencée par des événements ailleurs dans le système digestif — un concept qui choquera quiconque a déjà mangé un burrito de station-service.

À travers une série d'expériences, les chercheurs ont découvert que le DT-109 perturbe ce cycle dommageable en améliorant l'environnement intestinal et en renforçant la barrière protectrice de l'intestin. Chez les souris et les primates non humains, le composé a réduit les niveaux de Clostridium perfringens et diminué la production d'ammoniac dans les intestins. Ces changements ont renforcé la paroi intestinale, limitant le passage de substances microbiennes nocives dans l'organisme et réduisant leur potentiel à endommager le foie. Les résultats ont été particulièrement encourageants chez les primates non humains, dont la biologie hépatique et les communautés microbiennes intestinales ressemblent davantage à celles des humains que celles des souris — un rappel que les souris, bien que pratiques, ne sont pas de minuscules personnes poilues.

« Le DT-109 relie la modulation du microbiote à la protection du foie en restaurant l'intégrité de la barrière intestinale et en limitant la translocation systémique de l'ammoniac et d'autres produits microbiens pro-inflammatoires au sein de l'axe intestin-foie », a déclaré Jifeng Zhang, Ph.D., co-auteur et professeur de recherche en médecine cardiovasculaire à la faculté de médecine de l'U-M. « Nous avons également constaté que le DT-109 principalement