Num desenvolvimento que não deveria surpreender absolutamente ninguém que já tenha sentido a conexão íntima entre o estômago e a vontade geral de viver, pesquisadores da Michigan Medicine reverteram uma forma grave de doença hepática gordurosa em estudos com animais ao mirar no intestino. A droga experimental, DT-109, funciona reduzindo bactérias intestinais nocivas, protegendo o revestimento intestinal e impedindo que substâncias inflamatórias cheguem ao fígado — provando mais uma vez que o fígado não é uma ilha, mas sim o colega de quarto sofredor do seu trato digestivo.

De acordo com descobertas publicadas no The Journal of Clinical Investigation, essa abordagem reverteu com sucesso a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) em modelos animais. A MASH afeta aproximadamente 7% da população mundial e é uma forma grave de doença hepática gordurosa em que o excesso de gordura se acumula no fígado, causando inflamação e danos celulares. Com o tempo, pode progredir para cirrose, câncer de fígado e falência hepática. As opções de tratamento melhoraram nos últimos anos, mas terapias eficazes continuam limitadas — porque, claro, sempre são.

"Vemos evidências claras de que o DT-109 protege a barreira epitelial intestinal, reduzindo o influxo sistêmico de produtos microbianos nocivos que se acredita contribuírem para o desenvolvimento e progressão da MASH", disse Eugene Chen, M.D., Ph.D., autor sênior do estudo e Professor Frederick G. L. Huetwell de Medicina Cardiovascular na University of Michigan Medical School. "Este composto mostra benefícios ao sistema gastrointestinal e tem grande potencial como tratamento para MASH."

A equipe de Chen já havia mostrado que o DT-109, um tripeptídeo à base de glicina (uma pequena molécula feita de três aminoácidos, os blocos de construção das proteínas), poderia melhorar a MASH em estudos com animais. O que permanecia incerto era exatamente como funcionava. A pesquisa mais recente explica o mecanismo, revelando como mudanças nas bactérias intestinais desencadeiam uma reação em cadeia que danifica o fígado — e como o DT-109 a interrompe.

Os cientistas confirmaram um contribuinte chave para a MASH: o crescimento excessivo de Clostridium perfringens, uma bactéria que produz amônia dentro dos intestinos. Quando os níveis de amônia sobem, podem danificar o revestimento interno protetor do intestino. Normalmente, essa barreira impede que substâncias nocivas escapem do trato digestivo e entrem na corrente sanguínea. À medida que a barreira enfraquece, toxinas e produtos microbianos viajam para o fígado, provocando inflamação e ativando defesas imunológicas de maneiras que pioram o dano hepático. Uma resposta envolve a ativação excessiva de células T CD8+, células imunológicas que normalmente destroem células infectadas ou anormais, mas que, quando hiperativas, contribuem para a inflamação da MASH. As descobertas ajudam a explicar por que uma doença centrada no fígado pode ser fortemente influenciada por eventos em outras partes do sistema digestivo — um conceito que chocará qualquer um que já tenha comido um burrito de posto de gasolina.

Através de uma série de experimentos, os pesquisadores descobriram que o DT-109 interrompe esse ciclo prejudicial melhorando o ambiente intestinal e reforçando a barreira protetora do intestino. Tanto em camundongos quanto em primatas não humanos, o composto reduziu os níveis de Clostridium perfringens e diminuiu a produção de amônia nos intestinos. Essas mudanças fortaleceram o revestimento intestinal, limitando o movimento de substâncias microbianas nocivas para o corpo e reduzindo seu potencial de danificar o fígado. Os resultados foram particularmente encorajadores em primatas não humanos, cuja biologia hepática e comunidades microbianas intestinais se assemelham mais às dos humanos do que as dos camundongos — um lembrete de que camundongos, embora convenientes, não são pequenas pessoas peludas.

"O DT-109 conecta a modulação da microbiota com a proteção hepática ao restaurar a integridade da barreira intestinal e limitar a translocação sistêmica de amônia e outros produtos microbianos pró-inflamatórios dentro do eixo intestino-fígado", disse Jifeng Zhang, Ph.D., coautor e professor pesquisador de medicina cardiovascular na U-M Medical School. "Também descobrimos que o DT-109 principalmente