In einer Entwicklung, die absolut niemanden überraschen dürfte, der jemals die innige Verbindung zwischen seinem Magen und seinem allgemeinen Lebenswillen gespürt hat, haben Forscher der Michigan Medicine in Tierstudien eine schwere Form der Fettlebererkrankung rückgängig gemacht, indem sie auf den Darm abzielten. Das experimentelle Medikament DT-109 wirkt, indem es schädliche Darmbakterien reduziert, die Darmschleimhaut schützt und verhindert, dass entzündliche Substanzen die Leber erreichen – was einmal mehr beweist, dass die Leber keine Insel ist, sondern eher der leidgeprüfte Mitbewohner deines Verdauungstrakts.

Laut den in The Journal of Clinical Investigation veröffentlichten Ergebnissen hat dieser Ansatz die metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) in Tiermodellen erfolgreich rückgängig gemacht. MASH betrifft etwa 7 % der Weltbevölkerung und ist eine schwere Form der Fettlebererkrankung, bei der sich überschüssiges Fett in der Leber ansammelt und Entzündungen sowie Zellschäden verursacht. Im Laufe der Zeit kann sie zu Zirrhose, Leberkrebs und Leberversagen fortschreiten. Die Behandlungsmöglichkeiten haben sich in den letzten Jahren verbessert, aber wirksame Therapien bleiben begrenzt – weil natürlich.

„Wir sehen klare Hinweise darauf, dass DT-109 die Darmepithelbarriere schützt und den systemischen Zustrom schädlicher mikrobieller Produkte reduziert, von denen angenommen wird, dass sie zur Entwicklung und Progression von MASH beitragen“, sagte Eugene Chen, M.D., Ph.D., leitender Autor der Studie und Frederick G. L. Huetwell Professor für Kardiovaskuläre Medizin an der University of Michigan Medical School. „Diese Verbindung zeigt Vorteile für das Magen-Darm-System und hat großes Potenzial als Behandlung für MASH.“

Chens Team hatte bereits gezeigt, dass DT-109, ein glycinbasiertes Tripeptid (ein kleines Molekül aus drei Aminosäuren, den Bausteinen von Proteinen), MASH in Tierstudien verbessern kann. Unklar blieb, wie genau es funktioniert. Die neueste Forschung erklärt den Mechanismus und zeigt, wie Veränderungen der Darmbakterien eine Kettenreaktion auslösen, die die Leber schädigt – und wie DT-109 sie unterbricht.

Die Wissenschaftler bestätigten einen Hauptverursacher von MASH: übermäßiges Wachstum von Clostridium perfringens, einem Bakterium, das im Darm Ammoniak produziert. Wenn der Ammoniakspiegel steigt, kann er die schützende innere Auskleidung des Darms schädigen. Normalerweise verhindert diese Barriere, dass schädliche Substanzen den Verdauungstrakt verlassen und in den Blutkreislauf gelangen. Wenn die Barriere schwächer wird, wandern Toxine und mikrobielle Produkte zur Leber, provozieren Entzündungen und aktivieren Immunabwehrmechanismen auf eine Weise, die Leberschäden verschlimmert. Eine Reaktion beinhaltet die übermäßige Aktivierung von CD8+ T-Zellen, Immunzellen, die normalerweise infizierte oder abnormale Zellen zerstören, aber bei Überaktivität zur MASH-Entzündung beitragen. Die Ergebnisse helfen zu erklären, warum eine Krankheit, die in der Leber zentriert ist, stark von Ereignissen anderswo im Verdauungssystem beeinflusst werden kann – ein Konzept, das jeden schockieren wird, der jemals einen Burrito von der Tankstelle gegessen hat.

Durch eine Reihe von Experimenten entdeckten die Forscher, dass DT-109 diesen schädlichen Kreislauf unterbricht, indem es die Darmumgebung verbessert und die Schutzbarriere des Darms stärkt. Sowohl bei Mäusen als auch bei nichtmenschlichen Primaten reduzierte die Verbindung die Spiegel von Clostridium perfringens und senkte die Ammoniakproduktion im Darm. Diese Veränderungen stärkten die Darmschleimhaut, begrenzten die Bewegung schädlicher mikrobieller Substanzen in den Körper und reduzierten ihr Potenzial, die Leber zu schädigen. Die Ergebnisse waren besonders ermutigend bei nichtmenschlichen Primaten, deren Leberbiologie und Darmmikrobiom-Gemeinschaften denen des Menschen stärker ähneln als die von Mäusen – eine Erinnerung daran, dass Mäuse, obwohl praktisch, keine kleinen pelzigen Menschen sind.

„DT-109 verbindet Mikrobiota-Modulation mit Leberschutz, indem es die Integrität der Darmbarriere wiederherstellt und die systemische Translokation von Ammoniak und anderen pro-inflammatorischen mikrobiellen Produkten innerhalb der Darm-Leber-Achse begrenzt“, sagte Jifeng Zhang, Ph.D., Co-Autor und Forschungsprofessor für Kardiovaskuläre Medizin an der U-M Medical School. „Wir fanden auch heraus, dass DT-109 hauptsächlich