In uno sviluppo che non dovrebbe sorprendere assolutamente nessuno che abbia mai sentito l'intima connessione tra il proprio stomaco e la propria voglia di vivere, i ricercatori della Michigan Medicine hanno invertito una forma grave di malattia del fegato grasso in studi sugli animali prendendo di mira l'intestino. Il farmaco sperimentale, DT-109, funziona riducendo i batteri intestinali nocivi, proteggendo il rivestimento intestinale e impedendo alle sostanze infiammatorie di raggiungere il fegato, dimostrando ancora una volta che il fegato non è un'isola, ma piuttosto il coinquilino paziente del tuo tratto digestivo.

Secondo i risultati pubblicati su The Journal of Clinical Investigation, questo approccio ha invertito con successo la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) in modelli animali. La MASH colpisce circa il 7% della popolazione mondiale ed è una forma grave di malattia del fegato grasso in cui il grasso in eccesso si accumula nel fegato, causando infiammazione e danni cellulari. Nel tempo, può progredire in cirrosi, cancro al fegato e insufficienza epatica. Le opzioni di trattamento sono migliorate negli ultimi anni, ma le terapie efficaci rimangono limitate, perché ovviamente è così.

"Vediamo chiare prove che DT-109 protegge la barriera epiteliale intestinale, riducendo l'afflusso sistemico di prodotti microbici nocivi che si ritiene contribuiscano allo sviluppo e alla progressione della MASH", ha affermato Eugene Chen, M.D., Ph.D., autore senior dello studio e Frederick G. L. Huetwell Professor di Medicina Cardiovascolare presso la University of Michigan Medical School. "Questo composto mostra benefici per il sistema gastrointestinale e ha un grande potenziale come trattamento per la MASH."

Il team di Chen aveva già dimostrato che DT-109, un tripeptide a base di glicina (una piccola molecola composta da tre aminoacidi, i mattoni delle proteine), poteva migliorare la MASH negli studi sugli animali. Ciò che rimaneva poco chiaro era esattamente come funzionasse. La ricerca più recente spiega il meccanismo, rivelando come i cambiamenti nei batteri intestinali inneschino una reazione a catena che danneggia il fegato e come DT-109 la interrompa.

Gli scienziati hanno confermato un fattore chiave della MASH: la crescita eccessiva di Clostridium perfringens, un batterio che produce ammoniaca all'interno dell'intestino. Quando i livelli di ammoniaca aumentano, possono danneggiare il rivestimento interno protettivo dell'intestino. Normalmente, questa barriera impedisce alle sostanze nocive di fuoriuscire dal tratto digestivo ed entrare nel flusso sanguigno. Man mano che la barriera si indebolisce, le tossine e i prodotti microbici viaggiano verso il fegato, provocando infiammazione e attivando le difese immunitarie in modi che peggiorano il danno epatico. Una risposta implica l'attivazione eccessiva dei linfociti T CD8+, cellule immunitarie che normalmente distruggono le cellule infette o anomale ma che, quando iperattive, contribuiscono all'infiammazione della MASH. I risultati aiutano a spiegare perché una malattia centrata nel fegato possa essere fortemente influenzata da eventi altrove nel sistema digestivo, un concetto che sconvolgerà chiunque abbia mai mangiato un burrito da stazione di servizio.

Attraverso una serie di esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che DT-109 interrompe questo ciclo dannoso migliorando l'ambiente intestinale e rafforzando la barriera protettiva dell'intestino. Sia nei topi che nei primati non umani, il composto ha ridotto i livelli di Clostridium perfringens e abbassato la produzione di ammoniaca nell'intestino. Questi cambiamenti hanno rafforzato il rivestimento intestinale, limitando il movimento di sostanze microbiche nocive nel corpo e riducendo il loro potenziale di danneggiare il fegato. I risultati sono stati particolarmente incoraggianti nei primati non umani, la cui biologia epatica e comunità microbiche intestinali assomigliano più a quelle umane rispetto ai topi, un promemoria che i topi, sebbene convenienti, non sono piccole persone pelose.

"DT-109 collega la modulazione del microbiota con la protezione del fegato ripristinando l'integrità della barriera intestinale e limitando la traslocazione sistemica di ammoniaca e altri prodotti microbici pro-infiammatori all'interno dell'asse intestino-fegato", ha affermato Jifeng Zhang, Ph.D., coautore e professore di ricerca di medicina cardiovascolare presso la U-M Medical School. "Abbiamo anche scoperto che DT-109 principalmente