In een ontwikkeling die absoluut niemand zou moeten verbazen die ooit de intieme band tussen zijn maag en zijn algemene levenslust heeft gevoeld, hebben onderzoekers van Michigan Medicine een ernstige vorm van leververvetting in dierstudies omgekeerd door op de darm te mikken. Het experimentele medicijn DT-109 werkt door schadelijke darmbacteriën te verminderen, de darmwand te beschermen en te voorkomen dat ontstekingsbevorderende stoffen de lever bereiken - waarmee opnieuw wordt bewezen dat de lever geen eiland is, maar veeleer de lankmoedige huisgenoot van je spijsverteringskanaal.

Volgens bevindingen gepubliceerd in The Journal of Clinical Investigation, slaagde deze aanpak erin om metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) in diermodellen om te keren. MASH treft ongeveer 7% van de wereldbevolking en is een ernstige vorm van leververvetting waarbij overtollig vet zich in de lever ophoopt, wat ontsteking en celschade veroorzaakt. Na verloop van tijd kan het zich ontwikkelen tot cirrose, leverkanker en leverfalen. De behandelingsopties zijn de afgelopen jaren verbeterd, maar effectieve therapieën blijven beperkt - want natuurlijk blijven ze beperkt.

"We zien duidelijk bewijs dat DT-109 de darmepitheelbarrière beschermt, waardoor de systemische instroom van schadelijke microbiële producten afneemt, waarvan wordt gedacht dat ze bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van MASH," zei Eugene Chen, M.D., Ph.D., senior auteur van de studie en Frederick G. L. Huetwell Professor of Cardiovascular Medicine aan de University of Michigan Medical School. "Deze verbinding biedt voordelen voor het maag-darmstelsel en heeft groot potentieel als behandeling voor MASH."

Chens team had eerder aangetoond dat DT-109, een op glycine gebaseerd tripeptide (een klein molecuul gemaakt van drie aminozuren, de bouwstenen van eiwitten), MASH kon verbeteren in dierstudies. Wat onduidelijk bleef, was precies hoe het werkte. Het nieuwste onderzoek verklaart het mechanisme en onthult hoe veranderingen in darmbacteriën een kettingreactie op gang brengen die de lever beschadigt - en hoe DT-109 die onderbreekt.

De wetenschappers bevestigden een belangrijke bijdrager aan MASH: overmatige groei van Clostridium perfringens, een bacterie die ammoniak in de darmen produceert. Wanneer ammoniakniveaus stijgen, kunnen ze de beschermende binnenwand van de darm beschadigen. Normaal gesproken voorkomt deze barrière dat schadelijke stoffen uit het spijsverteringskanaal ontsnappen en in de bloedbaan terechtkomen. Naarmate de barrière verzwakt, reizen toxines en microbiële producten naar de lever, waar ze ontsteking uitlokken en immuunafweer activeren op manieren die leverschade verergeren. Een reactie omvat overmatige activering van CD8+ T-cellen, immuuncellen die normaal geïnfecteerde of abnormale cellen vernietigen, maar die bij overactiviteit bijdragen aan MASH-ontsteking. De bevindingen helpen verklaren waarom een ziekte die in de lever is gecentreerd, sterk kan worden beïnvloed door gebeurtenissen elders in het spijsverteringsstelsel - een concept dat iedereen zal shockeren die ooit een burrito van een tankstation heeft gegeten.

Door een reeks experimenten ontdekten onderzoekers dat DT-109 deze schadelijke cyclus doorbreekt door de darmomgeving te verbeteren en de beschermende barrière van de darm te versterken. Zowel bij muizen als bij niet-menselijke primaten verminderde de verbinding de niveaus van Clostridium perfringens en verlaagde de ammoniakproductie in de darmen. Deze veranderingen versterkten de darmwand, beperkten de beweging van schadelijke microbiële stoffen in het lichaam en verminderden hun potentieel om de lever te beschadigen. De resultaten waren bijzonder bemoedigend bij niet-menselijke primaten, wier leverbiologie en darmmicrobiële gemeenschappen meer op die van mensen lijken dan die van muizen - een herinnering dat muizen, hoewel handig, geen kleine harige mensen zijn.

"DT-109 verbindt microbiota-modulatie met leverbescherming door de integriteit van de darmbarrière te herstellen en de systemische translocatie van ammoniak en andere pro-inflammatoire microbiële producten binnen de darm-leveras te beperken," zei Jifeng Zhang, Ph.D., co-auteur en onderzoeksprofessor cardiovasculaire geneeskunde aan de U-M Medical School. "We ontdekten ook dat DT-109 voornamelijk"