En un avance que no debería sorprender absolutamente a nadie que haya sentido la íntima conexión entre su estómago y sus ganas generales de vivir, investigadores de Michigan Medicine han revertido una forma grave de enfermedad del hígado graso en estudios con animales atacando el intestino. El fármaco experimental, DT-109, funciona reduciendo las bacterias intestinales dañinas, protegiendo el revestimiento intestinal y evitando que las sustancias inflamatorias lleguen al hígado, demostrando una vez más que el hígado no es una isla, sino el sufrido compañero de piso de tu tracto digestivo.

Según los hallazgos publicados en The Journal of Clinical Investigation, este enfoque revirtió con éxito la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) en modelos animales. La MASH afecta aproximadamente al 7% de la población mundial y es una forma grave de enfermedad del hígado graso en la que el exceso de grasa se acumula en el hígado, causando inflamación y daño celular. Con el tiempo, puede progresar a cirrosis, cáncer de hígado e insuficiencia hepática. Las opciones de tratamiento han mejorado en los últimos años, pero las terapias efectivas siguen siendo limitadas, porque por supuesto que lo son.

"Vemos evidencia clara de que DT-109 protege la barrera epitelial intestinal, reduciendo la afluencia sistémica de productos microbianos dañinos que se cree que contribuyen al desarrollo y progresión de la MASH", dijo Eugene Chen, M.D., Ph.D., autor principal del estudio y profesor Frederick G. L. Huetwell de Medicina Cardiovascular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan. "Este compuesto muestra beneficios para el sistema gastrointestinal y tiene un gran potencial como tratamiento para la MASH".

El equipo de Chen había demostrado previamente que DT-109, un tripéptido basado en glicina (una pequeña molécula formada por tres aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas), podía mejorar la MASH en estudios con animales. Lo que quedaba poco claro era exactamente cómo funcionaba. La última investigación explica el mecanismo, revelando cómo los cambios en las bacterias intestinales desencadenan una reacción en cadena que daña el hígado, y cómo DT-109 la interrumpe.

Los científicos confirmaron un contribuyente clave de la MASH: el crecimiento excesivo de Clostridium perfringens, una bacteria que produce amoníaco dentro de los intestinos. Cuando los niveles de amoníaco aumentan, pueden dañar el revestimiento interno protector del intestino. Normalmente, esta barrera evita que las sustancias dañinas escapen del tracto digestivo y entren al torrente sanguíneo. A medida que la barrera se debilita, las toxinas y los productos microbianos viajan al hígado, provocando inflamación y activando las defensas inmunitarias de maneras que empeoran el daño hepático. Una respuesta implica la activación excesiva de células T CD8+, células inmunitarias que normalmente destruyen células infectadas o anormales pero que, cuando están hiperactivas, contribuyen a la inflamación de la MASH. Los hallazgos ayudan a explicar por qué una enfermedad centrada en el hígado puede verse fuertemente influenciada por eventos en otras partes del sistema digestivo, un concepto que sorprenderá a cualquiera que alguna vez haya comido un burrito de gasolinera.

A través de una serie de experimentos, los investigadores descubrieron que DT-109 interrumpe este ciclo dañino mejorando el entorno intestinal y reforzando la barrera protectora del intestino. Tanto en ratones como en primates no humanos, el compuesto redujo los niveles de Clostridium perfringens y disminuyó la producción de amoníaco en los intestinos. Estos cambios fortalecieron el revestimiento intestinal, limitando el movimiento de sustancias microbianas dañinas hacia el cuerpo y reduciendo su potencial para dañar el hígado. Los resultados fueron particularmente alentadores en primates no humanos, cuya biología hepática y comunidades microbianas intestinales se parecen más a las de los humanos que a las de los ratones, un recordatorio de que los ratones, aunque convenientes, no son pequeñas personas peludas.

"DT-109 conecta la modulación de la microbiota con la protección del hígado al restaurar la integridad de la barrera intestinal y limitar la translocación sistémica de amoníaco y otros productos microbianos proinflamatorios dentro del eje intestino-hígado", dijo Jifeng Zhang, Ph.D., coautor y profesor de investigación de medicina cardiovascular en la Facultad de Medicina de la U-M. "También encontramos que DT-109 principalmente