对于那些曾经感受过胃与生存意志之间亲密联系的人来说，以下进展应该完全不会让人意外：密歇根医学院的研究人员在动物研究中通过靶向肠道，逆转了一种严重的脂肪肝疾病。实验性药物 DT-109 的作用机制是减少有害肠道细菌、保护肠道内壁、阻止炎症物质到达肝脏——这再次证明肝脏不是一座孤岛，而是你消化道里那个长期受苦的室友。

根据发表在《临床研究杂志》上的研究结果，这种方法在动物模型中成功逆转了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH 影响全球约 7% 的人口，是一种严重的脂肪肝疾病，过量脂肪在肝脏中积累，导致炎症和细胞损伤。随着时间推移，它可能发展为肝硬化、肝癌和肝衰竭。近年来治疗方案有所改善，但有效的疗法仍然有限——当然是这样。

“我们看到了明确的证据，表明 DT-109 保护肠道上皮屏障，减少有害微生物产物的全身性流入，这些产物被认为参与 MASH 的发生和进展，”该研究的资深作者、密歇根大学医学院心血管医学 Frederick G. L. Huetwell 教授、医学博士 Eugene Chen 说。“这种化合物对胃肠道系统显示出益处，作为 MASH 的治疗方法具有巨大潜力。”

Chen 的团队此前已经证明，DT-109——一种基于甘氨酸的三肽（由三个氨基酸组成的小分子，氨基酸是蛋白质的构建块）——可以在动物研究中改善 MASH。但尚不清楚它的确切作用机制。最新研究解释了这一机制，揭示了肠道细菌的变化如何引发损害肝脏的连锁反应——以及 DT-109 如何打断这一过程。

科学家确认了 MASH 的一个关键促成因素：产气荚膜梭菌的过度生长，这种细菌在肠道内产生氨。当氨水平升高时，它们会损害肠道的保护性内壁。正常情况下，这道屏障阻止有害物质逃出消化道进入血液。随着屏障减弱，毒素和微生物产物前往肝脏，引发炎症并以加重肝损伤的方式激活免疫防御。其中一种反应涉及 CD8+ T 细胞的过度激活，这些免疫细胞通常摧毁受感染或异常的细胞，但过度活跃时会助长 MASH 炎症。这些发现有助于解释为什么一种以肝脏为中心的疾病可以受到消化系统其他部位事件的强烈影响——这个概念会让任何吃过加油站卷饼的人震惊。

通过一系列实验，研究人员发现 DT-109 通过改善肠道环境、加固肠道保护屏障来打破这一破坏性循环。在小鼠和非人灵长类动物中，该化合物均降低了产气荚膜梭菌的水平，减少了肠道中的氨产生。这些变化增强了肠道内壁，限制了有害微生物物质进入体内，降低了它们损害肝脏的可能性。非人灵长类动物的结果尤其令人鼓舞，因为它们的肝脏生物学和肠道微生物群落比小鼠更接近人类——这提醒我们，小鼠虽然方便，但不是毛茸茸的小人。

“DT-109 通过恢复肠道屏障完整性、限制氨和其他促炎微生物产物在肠-肝轴内的全身性移位，将微生物群调节与肝脏保护联系起来，”共同作者、密歇根大学医学院心血管医学研究教授 Jifeng Zhang 博士说。“我们还发现 DT-109 主要