胃と生きる気力の密接な関係を感じたことがある人なら誰でも驚かないだろうが、ミシガン大学医学部の研究者たちは、腸を標的にすることで動物実験において重度の脂肪肝疾患を逆転させることに成功した。実験薬DT-109は、有害な腸内細菌を減らし、腸壁を保護し、炎症性物質が肝臓に到達するのを防ぐことで機能する――肝臓は孤島ではなく、消化管の長年苦労を共にするルームメイトであることを改めて証明したのだ。

『The Journal of Clinical Investigation』に掲載された研究結果によると、このアプローチは動物モデルにおいて代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）を首尾よく逆転させた。MASHは世界人口の約7％に影響を及ぼし、肝臓に過剰な脂肪が蓄積して炎症と細胞損傷を引き起こす重度の脂肪肝疾患である。時間が経つと肝硬変、肝がん、肝不全に進行する可能性がある。近年治療選択肢は改善しているが、有効な治療法は依然として限られている――もちろんそうだろう。

「DT-109が腸上皮バリアを保護し、MASHの発症と進行に寄与すると考えられる有害な微生物産物の全身への流入を減少させる明確な証拠を確認しています」と、研究の上級著者でミシガン大学医学部心血管医学のFrederick G. L. Huetwell教授であるEugene Chen医学博士は述べた。「この化合物は胃腸系に利益をもたらし、MASHの治療法として大きな可能性を秘めています。」

Chenのチームは以前、グリシンベースのトリペプチド（タンパク質の構成要素である3つのアミノ酸からなる小分子）であるDT-109が動物研究でMASHを改善できることを示していた。不明だったのは、その正確な仕組みである。最新の研究はそのメカニズムを解明し、腸内細菌の変化がどのように連鎖反応を引き起こして肝臓を損傷するか、そしてDT-109がそれをどのように中断するかを明らかにした。

科学者たちはMASHの主要な要因を確認した：腸内でアンモニアを産生する細菌Clostridium perfringensの過剰増殖である。アンモニアレベルが上昇すると、腸の保護内層を損傷する可能性がある。通常、このバリアは有害物質が消化管から漏れ出て血流に入るのを防ぐ。バリアが弱まると、毒素や微生物産物が肝臓に到達し、炎症を引き起こし、肝損傷を悪化させる形で免疫防御を活性化する。一つの反応として、通常は感染細胞や異常細胞を破壊する免疫細胞であるCD8+ T細胞の過剰活性化が関与し、過剰になるとMASH炎症に寄与する。この発見は、肝臓を中心とする疾患が消化器系の他の場所での出来事に強く影響されうる理由を説明するのに役立つ――ガソリンスタンドのブリトーを食べたことがある人なら誰でも衝撃を受ける概念である。

一連の実験を通じて、研究者たちはDT-109が腸内環境を改善し、腸の保護バリアを強化することでこの損傷サイクルを中断することを発見した。マウスと非ヒト霊長類の両方で、この化合物はClostridium perfringensのレベルを減少させ、腸内のアンモニア産生を低下させた。これらの変化は腸壁を強化し、有害な微生物物質の体内への移動を制限し、肝臓を損傷する可能性を減少させた。結果は、肝臓の生物学と腸内微生物群集がマウスよりもヒトに近い非ヒト霊長類において特に有望だった――マウスは便利ではあるが、小さな毛むくじゃらの人間ではないという注意喚起である。

「DT-109は、腸バリアの完全性を回復し、腸-肝軸内でのアンモニアやその他の炎症促進性微生物産物の全身移行を制限することで、微生物叢調節と肝保護を結びつけます」と、共著者でミシガン大学医学部心血管医学の研究教授であるJifeng Zhang博士は述べた。「また、DT-109が主に