I ett drag som inte kommer att förvåna någon som någonsin blivit tillsagd att 'lita på din magkänsla' har forskare vid Michigan Medicine utvecklat ett experimentellt läkemedel som vänder svår fettleversjukdom genom att reparera tarmen. Resultaten, publicerade i The Journal of Clinical Investigation, tyder på att rikta in sig på tarm-leveraxeln kan vara en lovande ny metod för att behandla metabolisk dysfunktion-associerad steatohepatit (MASH).
MASH, en allvarlig form av fettleversjukdom som drabbar cirka 7% av världens befolkning, kan utvecklas till skrumplever, levercancer och leversvikt. Nuvarande behandlingsalternativ är begränsade, vilket är ett artigt sätt att säga 'inte så bra'. Gå in DT-109, en glycinbaserad tripeptid som låter som en droid från Star Wars men agerar som en dörrvakt för dina tarmar.
'Vi ser tydliga bevis på att DT-109 skyddar tarmepitelbarriären, vilket minskar det systemiska inflödet av skadliga mikrobiella produkter som tros bidra till MASH-utveckling och progression', säger Eugene Chen, M.D., Ph.D., senior författare och Frederick G. L. Huetwell professor i kardiovaskulär medicin vid U-M Medical School. 'Denna förening visar fördelar för mag-tarmsystemet och har stor potential som behandling för MASH.'
Teamet identifierade en stor bov: en överväxt av bakterien Clostridium perfringens, som genererar ammoniak inuti tarmen. Höga ammoniaknivåer skadar tarmslemhinnan, vilket gör att skadliga mikrobiella produkter kan komma in i blodomloppet och utlösa inflammatoriska immunsvar. DT-109 bryter denna kedja av händelser genom att minska nivåerna av Clostridium perfringens och sänka ammoniakproduktionen, vilket stärker tarmbarriären.
Både hos möss och icke-mänskliga primater minskade DT-109 leverinflammation och förbättrade avsevärt MASH-svårighetsgraden. Resultaten var särskilt uppmuntrande hos icke-mänskliga primater, vars leverbiologi och tarmmikrobiota mer liknar människors – förmodligen för att de också njuter av en och annan banan.
'DT-109 kopplar samman mikrobiotamodulering med leverskydd genom att återställa tarmbarriärens integritet och begränsa systemisk translokation av ammoniak och andra pro-inflammatoriska mikrobiella produkter inom tarm-leveraxeln', säger Jifeng Zhang, Ph.D., medförfattare och forskningsprofessor. 'Vi fann också att DT-109 främst verkar i mag-tarmkanalen, men dess räckvidd sträcker sig mycket längre.'
Tidigare studier har visat att DT-109 kan minska aterosklerosplack och förhindra vaskulär förkalkning hos icke-mänskliga primater, vilket tyder på potential för behandling av hjärt-kärlsjukdom. Eftersom nedbrytning av tarmbarriären också är kopplad till matsmältningsbesvär, tror teamet att DT-109 så småningom skulle kunna utforskas för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).
Framtida forskning kommer att fokusera på att flytta DT-109 till kliniska prövningar. 'Vad patienter med MASH behöver är en säker och effektiv terapi som kan förbättra deras lever- och hjärthälsa – självklart är vi glada över dessa framsteg', säger Elliot Tapper, M.D., akademisk direktör för hepatologi vid Michigan Medicine.
Studien involverade ytterligare författare från University of Michigan och stöddes av olika institutionella granskningsnämnder. University of Michigan har patenterat DT-109 och licensierat det till Diapin Therapeutics, som tillhandahöll föreningen för studien. Chen och universitetet har ett ägarintresse i företaget – för om du ska bota fettlever kan du lika gärna få en bit av kakan.