In einer Entwicklung, die niemanden überraschen wird, der jemals aufgefordert wurde, 'auf sein Bauchgefühl zu hören', haben Forscher der Michigan Medicine ein experimentelles Medikament entwickelt, das eine schwere Fettlebererkrankung rückgängig macht, indem es den Darm repariert. Die im Journal of Clinical Investigation veröffentlichten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die gezielte Beeinflussung der Darm-Leber-Achse ein vielversprechender neuer Ansatz zur Behandlung der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) sein könnte.
MASH, eine schwere Form der Fettlebererkrankung, von der weltweit etwa 7 % der Menschen betroffen sind, kann zu Leberzirrhose, Leberkrebs und Leberversagen fortschreiten. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, was eine höfliche Umschreibung für 'nicht großartig' ist. Hier kommt DT-109 ins Spiel, ein Glycin-basiertes Tripeptid, das sich wie ein Droide aus Star Wars anhört, aber wie ein Türsteher für Ihren Darm fungiert.
'Wir haben klare Beweise dafür, dass DT-109 die epitheliale Barriere des Darms schützt und das systemische Eindringen schädlicher mikrobieller Produkte reduziert, von denen angenommen wird, dass sie zur Entwicklung und zum Fortschreiten von MASH beitragen', sagte Eugene Chen, M.D., Ph.D., leitender Autor und Frederick G. L. Huetwell Professor für Kardiovaskuläre Medizin an der U-M Medical School. 'Diese Verbindung zeigt Vorteile für das Magen-Darm-System und hat großes Potenzial als Behandlung für MASH.'
Das Team identifizierte einen Hauptschuldigen: ein übermäßiges Wachstum des Bakteriums Clostridium perfringens, das im Darm Ammoniak produziert. Hohe Ammoniakwerte schädigen die Darmschleimhaut, sodass schädliche mikrobielle Produkte in den Blutkreislauf gelangen und entzündliche Immunreaktionen auslösen können. DT-109 unterbricht diese Ereigniskette, indem es die Clostridium-perfringens-Spiegel senkt und die Ammoniakproduktion reduziert, wodurch die Darmbarriere gestärkt wird.
Sowohl bei Mäusen als auch bei nichtmenschlichen Primaten reduzierte DT-109 die Leberentzündung und verbesserte den Schweregrad von MASH signifikant. Die Ergebnisse waren besonders ermutigend bei nichtmenschlichen Primaten, deren Leberbiologie und Darmmikrobiota denen des Menschen ähnlicher sind – vermutlich, weil auch sie gelegentlich eine Banane genießen.
'DT-109 verbindet die Mikrobiota-Modulation mit dem Leberschutz, indem es die Integrität der Darmbarriere wiederherstellt und die systemische Translokation von Ammoniak und anderen pro-inflammatorischen mikrobiellen Produkten innerhalb der Darm-Leber-Achse begrenzt', sagte Jifeng Zhang, Ph.D., Co-Autor und Forschungsprofessor. 'Wir haben auch festgestellt, dass DT-109 hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt wirkt, seine Reichweite jedoch viel weiter reicht.'
Frühere Studien haben gezeigt, dass DT-109 bei nichtmenschlichen Primaten atherosklerotische Plaques reduzieren und Gefäßverkalkung verhindern kann, was auf ein Potenzial für die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hindeutet. Da der Zusammenbruch der Darmbarriere auch mit Verdauungsstörungen in Verbindung gebracht wird, glaubt das Team, dass DT-109 schließlich auch für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) erforscht werden könnte.
Zukünftige Forschung wird sich darauf konzentrieren, DT-109 in klinische Studien zu bringen. 'Was Patienten mit MASH brauchen, ist eine sichere und wirksame Therapie, die ihre Leber- und Herzgesundheit verbessern kann – natürlich freuen wir uns über diese Entwicklungen', sagte Elliot Tapper, M.D., akademischer Direktor der Hepatologie an der Michigan Medicine.
Die Studie umfasste weitere Autoren der University of Michigan und wurde von verschiedenen institutionellen Prüfungsausschüssen unterstützt. Die University of Michigan hat DT-109 patentiert und an Diapin Therapeutics lizenziert, das die Verbindung für die Studie bereitgestellt hat. Chen und die Universität halten eine Beteiligung an dem Unternehmen – denn wenn man schon die Fettleber heilt, kann man auch ein Stück vom Kuchen abbekommen.