In een zet die niemand zal verbazen die ooit te horen heeft gekregen 'vertrouw op je onderbuikgevoel', hebben onderzoekers van Michigan Medicine een experimenteel medicijn ontwikkeld dat ernstige vette leverziekte omkeert door de darm te herstellen. De bevindingen, gepubliceerd in The Journal of Clinical Investigation, suggereren dat het aanpakken van de darm-lever-as een veelbelovende nieuwe benadering kan zijn voor de behandeling van metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH).

MASH, een ernstige vorm van vette leverziekte die ongeveer 7% van de wereldbevolking treft, kan leiden tot cirrose, leverkanker en leverfalen. Huidige behandelingsopties zijn beperkt, wat een beleefde manier is om te zeggen 'niet geweldig'. Maak kennis met DT-109, een glycine-gebaseerd tripeptide dat klinkt als een droid uit Star Wars maar zich gedraagt als een uitsmijter voor je darmen.

'We zien duidelijk bewijs dat DT-109 de epitheliale barrière van de darm beschermt, waardoor de systemische instroom van schadelijke microbiële producten wordt verminderd waarvan wordt gedacht dat ze bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van MASH,' zei Eugene Chen, M.D., Ph.D., senior auteur en Frederick G. L. Huetwell Hoogleraar Cardiovasculaire Geneeskunde aan de U-M Medical School. 'Deze verbinding toont voordelen voor het maagdarmstelsel en heeft groot potentieel als behandeling voor MASH.'

Het team identificeerde een belangrijke boosdoener: een overgroei van de bacterie Clostridium perfringens, die ammoniak produceert in de darm. Hoge ammoniakniveaus beschadigen de darmwand, waardoor schadelijke microbiële producten in de bloedbaan kunnen komen en ontstekingsimmuunreacties kunnen veroorzaken. DT-109 verstoort deze keten van gebeurtenissen door Clostridium perfringens-niveaus te verlagen en ammoniakproductie te verminderen, waardoor de darmbarrière wordt versterkt.

Zowel bij muizen als niet-menselijke primaten verminderde DT-109 leverontsteking en verbeterde het de ernst van MASH aanzienlijk. De resultaten waren vooral bemoedigend bij niet-menselijke primaten, wier leverbiologie en darmmicrobiota meer lijken op die van mensen - vermoedelijk omdat ze ook af en toe van een banaan genieten.

'DT-109 verbindt microbiotamodulatie met leverbescherming door de integriteit van de darmbarrière te herstellen en de systemische translocatie van ammoniak en andere pro-inflammatoire microbiële producten binnen de darm-lever-as te beperken,' zei Jifeng Zhang, Ph.D., co-auteur en onderzoeksprofessor. 'We ontdekten ook dat DT-109 voornamelijk in het maagdarmkanaal werkt, maar het bereik strekt zich veel verder uit.'

Eerdere studies hebben aangetoond dat DT-109 atherosclerotische plaques kan verminderen en vasculaire calcificatie kan voorkomen bij niet-menselijke primaten, wat wijst op potentieel voor de behandeling van hart- en vaatziekten. Omdat afbraak van de darmbarrière ook verband houdt met spijsverteringsstoornissen, gelooft het team dat DT-109 uiteindelijk onderzocht zou kunnen worden voor inflammatoire darmziekte (IBD).

Toekomstig onderzoek zal zich richten op het in klinische trials brengen van DT-109. 'Wat MASH-patiënten nodig hebben is een veilige en effectieve therapie die hun lever- en hartgezondheid kan verbeteren - natuurlijk zijn we opgewonden over deze ontwikkelingen,' zei Elliot Tapper, M.D., Academisch Directeur van Hepatologie aan Michigan Medicine.

De studie omvatte extra auteurs van de Universiteit van Michigan en werd ondersteund door verschillende institutionele beoordelingsraden. De Universiteit van Michigan heeft DT-109 gepatenteerd en in licentie gegeven aan Diapin Therapeutics, dat de verbinding voor de studie leverde. Chen en de universiteit hebben een eigendomsbelang in het bedrijf - want als je vette leverziekte gaat genezen, kun je er net zo goed een stuk van de taart van krijgen.